黃褐斑的藥物治療進展劉宇甄林彤作者單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著性疾病，多見于育齡婦女。皮損主要發(fā)生于面部，對患者的外貌和生活質(zhì)量造成影響。本病病因及發(fā)病機制尚不清楚，至今無確切有效的治療方法

黃褐斑的藥物治療進展

劉宇甄 林彤

作者單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

黃褐斑是一種常見的獲得性色素沉著性疾病，多見于育齡婦女。皮損主要發(fā)生于面部，對患者的外貌和生活質(zhì)量造成影響。本病病因及發(fā)病機制尚不清楚，至今無確切有效的治療方法?，F(xiàn)有的治療手段包括藥物治療、化學(xué)剝脫、激光及聯(lián)合治療等，其中藥物治療仍為首選?，F(xiàn)概述如下。

1 局部治療

1.1 酪氨酸酶抑制劑

1.1.1 氫醌：又稱對苯二酚?？筛偁幮砸种评野彼崦富钚?、抑制黑素細胞中DNA及RNA的合成、加速黑素細胞的降解。氫醌作為經(jīng)典的脫色劑治療黃褐斑已近半世紀(jì)，常用濃度為2% ~ 5%的乳膏，每晚1次，5 ~ 7周顯效，可維持治療3個月至1年。Ennes等［1］在48例黃褐斑患者中進行4%氫醌的雙盲安慰劑對照試驗，每日2次，12 周后氫醌組中38%治愈，無治療失敗者；安慰劑組僅8%治愈，無效者占17%。目前臨床普遍將氫醌與其他外用藥物聯(lián)合，由4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸組成的“三聯(lián)霜”是惟一通過美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的含有氫醌的黃褐斑治療藥物［2］。治療過程中可能出現(xiàn)瘙癢、燒灼感、刺痛、接觸性皮炎，并繼發(fā)炎癥后色素沉著，不良反應(yīng)的發(fā)生與濃度和時間相關(guān)。長期使用高濃度（≥ 5%）氫醌可導(dǎo)致外源性褐黃病、膠樣粟丘疹。因此，有學(xué)者建議，局部單用氫醌藥物治療數(shù)月后或一旦皮損明顯改善，宜改用其他治療方案［3］。

1.1.2 壬二酸：通過干擾線粒體的呼吸鏈和DNA合成起到細胞毒及抗增殖作用，抑制酪氨酸酶活性，主要作用于高活性的黑素細胞，抑制黑素生成。外用常見濃度為15% ~ 20%的乳膏，每天2次，1 ~ 2個月后起效，但需持續(xù)應(yīng)用數(shù)月，最長可至8個月。新發(fā)皮損療效好，表皮型較混合型者起效快。對氫醌耐受性差者，可用壬二酸治療［4］。研究顯示，20%壬二酸軟膏聯(lián)合0.05%或0.1%維A酸療效優(yōu)于單用壬二酸治療［5］。另有研究報道，20%壬二酸軟膏和0.1%阿達帕林凝膠聯(lián)合化學(xué)剝脫劑治療難治型黃褐斑安全有效［6］。常見的不良反應(yīng)為輕微紅斑、脫屑、瘙癢或燒灼感。

1.1.3 熊果苷：是氫醌的β-D葡萄糖苷衍生物，可抑制酪氨酸酶活性及黑素小體成熟［4］。Han等［7］對54例黃褐斑患者進行2%熊果苷凝膠面膜和安慰劑的雙盲對照研究，每天1次，8周后試驗組的皮損明顯消退且無不良反應(yīng)。

1.1.4 甘草萃取物：主要成分為甘草黃酮、甘草苷。前者為主要的活性成分，具有抑制酪氨酸酶活性及抗炎作用［3］。市面上甘草黃酮應(yīng)用濃度為10% ~40%。目前國內(nèi)外仍缺乏此藥療效的可靠試驗數(shù)據(jù)。

1.1.5 曲酸：通過螯合銅離子抑制酪氨酸酶活性，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細胞分泌IL-6，從而抑制黑素合成［8］。外用濃度為1% ~ 2%的凝膠，每日2次，共2個月。2%氫醌乳膏聯(lián)合2%曲酸乳膏外用治療黃褐斑，每晚1次，2個月后皮損可獲得改善［9］。接觸性皮炎是常見的不良反應(yīng)，此藥是一種光敏劑，治療期間需同時采用防曬措施。

1.2 抑制黑素小體轉(zhuǎn)運：黃豆萃取物：蛋白酶活化受體-2（PAR-2）屬于G蛋白耦聯(lián)受體，僅表達于角質(zhì)形成細胞膜上，介導(dǎo)攝取黑素小體的功能。絲氨酸蛋白酶抑制劑是黃豆中化合物之一，主要由黃豆胰蛋白酶抑制劑、Bowman?鄄Brick蛋白酶抑制劑所構(gòu)成。其主要功能是通過抑制蛋白酶活化受體-2，使色素消退［10］。外用治療色素沉著性疾病，可獲得明顯改善［11］，但在針對黃褐斑治療方面，目前尚缺乏可靠的臨床對照試驗。

1.3 加速表皮更新：維A酸：通過抑制酪氨酸酶的轉(zhuǎn)錄干擾黑素合成，縮短表皮更替時間，促進角質(zhì)形成細胞脫落。在與其他藥物聯(lián)合時，可促進后者的滲透，提高療效。臨床應(yīng)用濃度為0.05% ~ 0.1%，治療黃褐斑一般用藥24周左右見效［4］。

Griffiths等［12］在38例女性患者中進行40周0.1%維A酸乳膏和安慰劑的隨機對照試驗，結(jié)果顯示，試驗組19例中有13例（68%）獲得臨床改善，對照組則為1/19（5%）。另有研究發(fā)現(xiàn)，0.1%阿達帕林療效同0.05%維A酸，但前者耐受性更好［5］。由于存在紅斑、脫屑、炎癥后色素沉著等不良反應(yīng)及治療時間較長，目前不推薦單用維A酸治療，主要仍應(yīng)用三聯(lián)霜［4］。

1.4 抗氧化劑：維生素C通過螯合銅離子抑制酪氨酸酶活性，抑制多巴醌的氧化，預(yù)防自由基的產(chǎn)生，還可使被氧化的黑素減少。同時具有預(yù)防紫外線誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基對皮膚造成損傷的作用，因可被保存于表皮中，因此，較防曬乳膏的光防護作用強［3］。一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，5%左旋維生素C乳膏比4%氫醌乳膏的刺激性小，對氫醌耐受性差者，維生素C被推薦作為輔助治療方案［13］。缺點是易被氧化，存在高度不穩(wěn)定性。離子導(dǎo)入左旋維生素C，可促進皮膚吸收，并可控制給藥劑量，較化學(xué)剝脫的安全性更高。

1.5 三聯(lián)霜（4%氫醌 + 0.01%氟輕松 + 0.05%維A酸）：用維A酸避免氫醌氧化，增加后者滲透性；糖皮質(zhì)激素降低氫醌、維A酸的刺激性，并通過減少細胞代謝，抑制黑素生成［4］。一項前瞻性大樣本隨機雙盲試驗將4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸與任2種藥物組合進行對照，結(jié)果顯示：三聯(lián)霜組中有77%達到治愈或顯效，而兩藥聯(lián)合組為46.8%［14］。隨后的多項臨床研究均支持此配方的療效，使4%氫醌、0.01%氟輕松、0.05%維A酸成為目前治療黃褐斑的一線治療方案［4］。另有研究發(fā)現(xiàn)，8周療程的三聯(lián)霜療效較單用4%氫醌，皮損改善更明顯［15］。Grimes等［16］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過12周三聯(lián)霜治療后皮損明顯減退者，在應(yīng)用防曬乳膏的前提下，每周應(yīng)用3次三聯(lián)霜或每天使用含更低濃度的氫醌或脫色劑較為合適。建議在黃褐斑慢性病程中，將降低藥物濃度或使用頻率作為維持治療方案以預(yù)防復(fù)發(fā)。隨后Arellano等［17］通過多中心、隨機、雙盲、平行研究中表明，中重度黃褐斑患者經(jīng)過8周三聯(lián)霜治療后，皮損痊愈或達輕度者(GSS ≤ 1)，經(jīng)每周2次或每月逐漸減量的6個月三聯(lián)霜維持治療，維持治療期間前者有53.8%，后者有53.0%未復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率與研究起始的皮損嚴(yán)重程度相關(guān)而每周2次的維持治療在重度患者中療效較佳。防曬乳膏的使用有助于控制皮損嚴(yán)重程度且與皮損清除率相關(guān)。因此，建議采用防曬措施的同時，在診斷之初即選擇合適的維持治療方案。刺激性是常見的不良反應(yīng)，此外，因配方中含有糖皮質(zhì)激素，可能繼發(fā)皮膚萎縮、糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎，不建議每周2次、 > 6個月的長期應(yīng)用［2］。

1.6 其他：

1.6.1 綠茶萃取物：主要由具有抗氧化、抗炎及抗癌作用的表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、表沒食子兒茶素、表兒茶素等多酚類化合物組成，其中EGCG是重要的活性成分［18］。其抗氧化的作用較維生素C、E等抗氧化劑強［19］，具有劑量依賴性的調(diào)控黑素生成之能力。體內(nèi)研究顯示，外用綠茶萃取物可避免紫外線造成的DNA和朗格漢斯細胞損傷，與防曬乳膏同時使用具有協(xié)同作用［18］。由于穩(wěn)定性及滲透性等因素，使綠茶多酚類化合物的使用受到局限［20］。

1.6.2 小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）-siRNA乳膏：作為黑素細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游的信號分子，在黑素細胞分化、發(fā)育、功能調(diào)節(jié)中起到重要作用；同時，作為Rab27A的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控黑素小體的轉(zhuǎn)運過程。MITF-siRNA可抑制MITF基因的表達，從而抑制其下游的酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-2基因等的表達，調(diào)控酪氨酸酶轉(zhuǎn)錄及成熟過程，最終使黑素生成減少［21］。Yi等［22］采用含有0.005% MITF-siRNA乳膏治療黃褐斑，取得安全、滿意的療效。

2 系統(tǒng)治療

2.1 抗氧化劑：維生素C、E，原花青素等是常見的抗氧化劑。維生素C、E可保護皮膚，抵御長波紫外線、中波紫外線，清除氧自由基，抑制黑素生成。此外，維生素C可減少黑素，預(yù)防黑素在分解代謝過程中被氧化。原花青素存在于蘋果、肉桂皮、野櫻莓、咖啡豆、葡萄籽及沿海松樹皮中，從法國松樹皮中提煉出的萃取物又名碧蘿芷（pycnogenol），主要包含酚類化合物及黃酮類（原花青素）成分。通過清除自由基及下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子κB介導(dǎo)的信號通路，具有較維生素C、E更強的抗氧化及抗炎作用，并與濃度相關(guān)。每日碧蘿芷75 mg是治療黃褐斑的有效安全劑量［23］；口服富含原花青素的葡萄籽萃取物對黃褐斑也具有一定療效。

一項多中心、雙盲研究顯示，維生素C、E聯(lián)用較單用維生素C臨床改善明顯［24］。Handog等［25］在單中心隨機對照雙盲試驗中利用原花青素聯(lián)合維生素A、C、E治療60 例菲律賓女性黃褐斑患者，試驗組藥物成分為原花青素24 mg，β胡蘿卜素6 mg，維生素C 60 mg，維生素E 15 IU，每日2次，療程8周，結(jié)果顯示，黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評分（MASI）及黑素測試評估均顯效，未見明顯不良反應(yīng)，但尚缺乏長期隨訪資料。

2.2 氨甲環(huán)酸（tranexamic）：具有抗纖維蛋白溶解作用。該藥可通過抑制纖溶酶原結(jié)合角質(zhì)形成細胞，降低酪氨酸酶活性，抑制黑素合成?？诜熬植客庥冒奔篆h(huán)酸，組織學(xué)可見表皮中的黑素減少，血管和肥大細胞數(shù)量下降；發(fā)現(xiàn)治療后皮損的黑素指數(shù)降低，非皮損處則相反，該藥可能對皮損及非皮損部位的作用不同［26］。Wu等［27］給予74例黃褐斑女性患者口服氨甲環(huán)酸，每次250 mg，每日2次， 結(jié)果61例（82.4%）治療1個月后皮損減少，70例治療2個月后（94.6%）減少，該劑量僅為抗纖溶治療的1/6。療后隨訪6個月，有7例（9.5%）出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)，再次接受該藥治療，仍可獲得改善。口服氨甲環(huán)酸安全有效，但在長期應(yīng)用及控制復(fù)發(fā)方面仍需進一步研究。治療期間有5.4%患者出現(xiàn)惡心、腹瀉、腹痛等胃腸道癥狀，可餐后服用，8.1%患者發(fā)生月經(jīng)過少，停藥可消失。

綜上所述，藥物治療在黃褐斑中大多取得較好的療效，建議聯(lián)合用藥并利用三聯(lián)霜控制復(fù)發(fā)，植物萃取物如大豆、甘草、綠茶萃取物等雖然在治療色素沉著性疾病獲得滿意療效，但在黃褐斑治療方面尚缺乏足夠證據(jù)。隨著對黃褐斑發(fā)病機制的深入研究；以及基因工程藥物的出現(xiàn)，可能為本病的治療提供新思路。

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.01.003

《國際皮膚性病學(xué)雜志》，2014，40（1）：5-8

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