小細(xì)胞肺癌一線含鉑雙藥化療通常緩解率很高，但一段時間后腫瘤就卷土重來，目前小細(xì)胞肺癌的二線治療選擇很有限，效果也不好。近日J(rèn)TO發(fā)表了氨柔比星+K藥二線治療小細(xì)胞肺癌單臂II期研究，研究結(jié)果顯示氨柔比星+K藥的客觀緩解率達(dá)52%，中位總生存

小細(xì)胞肺癌一線含鉑雙藥化療通常緩解率很高，但一段時間后腫瘤就卷土重來，目前小細(xì)胞肺癌的二線治療選擇很有限，效果也不好。近日J(rèn)TO發(fā)表了氨柔比星+K藥二線治療小細(xì)胞肺癌單臂II期研究，研究結(jié)果顯示氨柔比星+K藥的客觀緩解率達(dá)52%，中位總生存期達(dá)10.6個月，顯示出優(yōu)于過往治療方案的潛力。

氨柔比星是何方藥物？

氨柔比星是第三代蒽環(huán)類化療藥和有效的拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，目前僅在日本獲批，適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌。先前的III期研究顯示氨柔比星二線治療小細(xì)胞肺癌相比標(biāo)準(zhǔn)藥物拓?fù)涮婵悼娠@著提高客觀緩解率（31.1%VS 16.9%），但在總體人群中并不能延長總生存期，然而在鉑難治復(fù)發(fā)患者中氨柔比星組的生存期相比拓?fù)涮婵涤兴纳疲?.2個月 VS 5.7個月）。

不良反應(yīng)方面氨柔比星與拓?fù)涮婵迪嗨?，主要為血液學(xué)毒性，但除≥3級中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和感染發(fā)生率較高外，≥3級的中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血的發(fā)生率以及輸血率均低于拓?fù)涮婵怠?/p>

氨柔比星+K藥無進(jìn)展生存期4個月

研究納入25例一線含鉑化療后復(fù)發(fā)且未接受過免疫治療的小細(xì)胞肺癌患者，其中88%（22例）為最后一劑含鉑化療后90天內(nèi)復(fù)發(fā)的（鉑難治復(fù)發(fā)），多數(shù)患者PD-L1陽性。

氨柔比星劑量為40 mg/m2，每3周為一個周期，每周期的第1-3天靜脈滴注。

K藥（帕博利珠單抗）劑量為200mg，每3周一次靜脈滴注。

圖一 患者基線特征

結(jié)果患者的客觀緩解率（ORR）為52%，有1例完全緩解，中位無進(jìn)展生存期（PFS）4個月，1年無進(jìn)展生存率14.4%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）4.3個月，中位總生存期（OS）10.6個月，1年生存率45.2%。

事后分析顯示，腫瘤PD-L1 表達(dá)CPS ≥ 1%的患者相比CPS<1%或無法評估的患者ORR更高 (58% vs. 33%)，中位PFS更長(4.4個月 vs. 3.0 個月, hazard ratio [HR] 0.73, 95%CI: 0.25-1.91)，但差異未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的PD-L1表達(dá)3+的患者相比TIL 1+、2+或無法評估的患者ORR更高(69% vs. 33%)，中位PFS更長 (5.5個月 vs. 3.0 個月, HR 0.57, 95%CI: 0.24-1.34)，但差異同樣未達(dá)統(tǒng)計學(xué)顯著性。

圖二 a 腫瘤變化瀑布圖 b 腫瘤緩解時間

觀察到血液學(xué)和胃腸道不良事件（AE）：在25例患者中，有15例（60％）患者出現(xiàn)≥3級中性粒細(xì)胞減少癥，3例（12％）出現(xiàn)3級貧血，3例（12％）出現(xiàn)≥3級血小板減少。4例患者（16％）出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥。3例（12％）出現(xiàn)肺炎，但均為1級或2級。

免疫相關(guān)的AE：5例（20％）出現(xiàn)甲狀腺疾病，1例（4％）持續(xù)腎上腺功能不全。所有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者都得到了適當(dāng)?shù)奶幚怼?strong>沒有與治療有關(guān)的死亡。

總的來說不良反應(yīng)與單藥氨柔比星相似。

小細(xì)胞肺癌二線治療仍待突破

雖然美國FDA去年批準(zhǔn)了化療藥lurbinectedin用于小細(xì)胞肺癌二線治療，但其用于鉑難治患者的療效依然很低（ORR：22.2%，中位PFS：2.6個月），而在III期臨床研究中l(wèi)urbinectedin聯(lián)合多柔比星對比臨床醫(yī)生選擇的化療方案，總生存期無改善，這更為lurbinectedin用于小細(xì)胞肺癌治療的前景蒙上陰影。

免疫治療聯(lián)合化療用于廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療取得了歷史性突破，這種免疫療法聯(lián)合其他療法的方案能否用于二線治療呢？中國有相應(yīng)的探索，國產(chǎn)PD-1單抗卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成藥阿帕替尼治療59例復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌，ORR為34%，中位PFS為3.6個月，其中31例鉑難治患者的療效未見降低。

最近發(fā)表的日本研究顯示氨柔比星聯(lián)合K藥治療鉑難治為主的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的ORR高達(dá)52%，中位OS達(dá)10.6個月，這是比較亮眼的數(shù)據(jù)，當(dāng)然這只是一個單臂的研究，缺乏對照組，期待有更大規(guī)模的對照研究為小細(xì)胞肺癌二線治療帶來突破。

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參考資料：

Hiroaki Akamatsu et al. Pembrolizumab + amrubicin in patients with relapsed small-cell lung cancer: multi-institutional, single-arm phase II study.

DOI:https://doi.org/10.1016/j.jtocrr.2021.100184