科技改變生活 · 科技引領未來
科技改變生活 · 科技引領未來
過去的五六年里，有一類新藥在學術界、在癌友圈聲名鵲起，被譽為冉冉升起的抗癌明星，這就是PD-1，或者說的更準確一些，就是PD-1抑制劑！1、PD-1抑制劑是什么？PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同
過去的五六年里，有一類新藥在學術界、在癌友圈聲名鵲起，被譽為冉冉升起的抗癌明星，這就是PD-1，或者說的更準確一些，就是PD-1抑制劑！
1、PD-1抑制劑是什么？
PD-1抑制劑，包括 PD-1抗體 和 PD-L1抗體，是一種腫瘤免疫治療新藥。不同于手術、放化療和靶向藥，PD-1抑制劑本身并不能直接殺傷癌細胞，而是通過激活病人自身的免疫系統(tǒng)來抗癌。
PD-1抑制劑，2006年開始做第一項臨床試驗，2014年9月正式上市，此后接連被《科學》、美國臨床腫瘤學會評選為年度最大進展，PD-1抑制劑的發(fā)明人也已經(jīng)獲得了被譽為諾貝爾醫(yī)學獎風向標之稱的拉斯克醫(yī)學獎。醫(yī)學界普遍預計，該重大發(fā)明會在最近的幾年內(nèi)，最終問鼎諾貝爾醫(yī)學獎。
2、上市的PD-1抑制劑有哪些？
截止目前，已有5種PD-1抑制劑在歐美幾十個國家、中國的港澳地區(qū)上市，包括2種PD-1抗體和3種PD-L1抗體。
分別是：Nivolumab（商品名Opdivo，簡稱O藥），Pembrolizumab（商品名Keytruda，簡稱K藥），Atezolizumab（商品名Tecentriq，簡稱T藥），Avelumab（商品名Bavencio，簡稱B藥），Durvalumab（商品名Imfinzi，簡稱I藥）。
此外，還有恒瑞、信達、百濟等十幾家國產(chǎn)的PD-1抑制劑，從目前已公布的數(shù)據(jù)來看，上述PD-1抑制劑，療效和副作用基本相當；
因此，結合患者的體重和病情，選擇最實惠的藥品即可。
3、PD-1抑制劑已經(jīng)批準的適應癥有哪些？
自2014年9月以來，PD-1抑制劑已經(jīng)被美國FDA正式批準用于：惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、霍奇金淋巴瘤、Merkel細胞癌以及所有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）的實體瘤。結直腸癌、食管癌、三陰性乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、膠質瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性間皮瘤、非霍奇金淋巴瘤、胸腺癌等其他多種實體瘤中，顯示出了初步的、鼓舞人心的療效。
4、PD-1抑制劑療效如何？
在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實體瘤中，單獨使用PD-1抑制劑的有效率，其實并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。
PD-1抑制劑有效率偏低，為何學術界和醫(yī)學圈還如此瘋狂和癡迷呢？主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。
由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實現(xiàn)臨床治愈，也就是說五年、十年不復發(fā)、不進展、長期生存。
在開始接受PD-1抑制劑治療較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象：PD-1抑制劑的出現(xiàn)，將晚期惡性黑色素瘤和晚期非小細胞肺癌的生存率提高了數(shù)倍。
晚期惡性黑色素瘤的5年生存率從15%左右，提高到了35%上下；而晚期非小細胞肺癌的5年生存率從5%左右，提高到了15%上下！
5、如何預測PD-1抑制劑的療效？
PD-1抑制劑在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，有效率只有10%-30%；如何將這部分幸運兒，盡可能地挑選出來，目前主要的辦法有如下幾個：
6、如何通過聯(lián)合治療，提高治愈率？
除了通過上述指標，把對PD-1抑制劑敏感的人群挑選出來；另外一個解決問題的思路，是通過聯(lián)合治療，把原來不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉化為可以從中獲益的人群。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個：
7、PD-1抑制劑的副作用如何？
PD-1抑制劑，總體的副作用遠小于傳統(tǒng)的放化療。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，發(fā)生率在30%左右，對癥處理即可。
此外，大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴重的免疫相關的炎癥反應：甲狀腺炎癥（表現(xiàn)為甲亢、甲減、或先甲亢后甲減）、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎。
免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾發(fā)生致命的事故。
8、PD-1抑制劑的副作用，如何處理？
對于常見的流感樣癥狀，對癥處理即可，比如退燒、止痛、多休息等。
對于皮疹，可以用一點尿素軟膏、氫化可的松軟膏。
對于甲狀腺問題，可以請內(nèi)分泌科醫(yī)生會診。甲亢可以服用抗甲狀腺藥物，甲減可以補充優(yōu)甲樂。
對于免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等，需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質激素，如地塞米松、潑尼松、甲強龍等，對于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。
對于發(fā)生細胞因子風暴的患者，需要及時使用IL-6抗體，托珠單抗（商品名：雅美羅）。
9、使用PD-1抑制劑，如何評價療效？
對于絕大多數(shù)實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效平均時間大約是2-4個月。因此，用藥以后，每隔6-8周，復查一次影像學是最標準的。
影像學提示腫瘤縮小或者穩(wěn)定，可以繼續(xù)用藥。
如果影像學提示腫瘤增大，但是患者一般情況尚可，可以再用藥2-3次，以觀后效，因為10%左右的患者會出現(xiàn)“假進展“；如果第二次復查，腫瘤繼續(xù)增大，那就考慮換藥。
關于PD-1抑制劑導致的假進展與真進展，目前已經(jīng)有一些辦法可以協(xié)助判斷。
10、什么是假進展和混合反應？
一部分病友，在接受PD-1抑制劑治療后，先出現(xiàn)腫瘤大小的增大，然后逐步縮小。這就是假進展。如何預測和判斷“假進展”？
目前主要是通過患者癥狀變化、腫瘤標志物動態(tài)改變、PET-CT上SUV改變、細胞因子IL-8等改變、ctDNA含量的改變等方式綜合判斷，最準確的方式，是對可疑的病灶進行穿刺活檢，如果活檢出來全是癌細胞，還是考慮是真進展；
如果是大量浸潤的淋巴細胞、免疫細胞，高度懷疑是假進展。
一部分病友，接受PD-1抑制劑治療后，身體內(nèi)一部分病灶縮小，另外一部分病灶增大， 這就是混合反應（mixed response）。
這種情況產(chǎn)生的根本原因是一個病友體內(nèi)不同部位的病灶，對藥物的敏感性不同，也就是所謂的異質性。發(fā)生這種情況，需要考慮對增大的病灶加一點局部治療（介入、射頻、粒子植入、放療），或者聯(lián)合其他治療。
11、PD-1抑制劑如果起效，到底應該用多久？
目前國內(nèi)外，標準的方案是：手術或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉移的病友，建議用滿2年。
然而，越來越多的證據(jù)支持，使用PD-1抑制劑滿6個月，且腫瘤縮小達到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。
12、PD-1抑制劑使用，有哪些注意事項？
首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進入終末期、臥床不起的病人；有急性細菌感染，尚未控制的病人
做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴增、EGFR突變、JAK突變等病人等。
其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。
最后，也是最重要的一點：越來越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應該在患者一般情況比較好，腫瘤負荷比較小的時候，盡早用。
目前，PD-1抑制劑已經(jīng)被批準用于局部晚期惡性黑色素瘤手術后的鞏固治療；PD-1抑制劑用于同步放化療根治后的非小細胞肺癌的鞏固治療，三期臨床試驗同樣大獲成功，生存期提高了數(shù)倍。
13、如何克服PD-1抑制劑耐藥？
PD-1抑制劑有效的病人，一般療效持久；然而，目前已經(jīng)觀察到30%左右的患者，出現(xiàn)了疾病的耐藥?？朔退幍年P鍵，主要是兩點：
首選，如果可能，可以通過對新增的或者不斷增大的耐藥部位，進行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。
其次，對于不能明確耐藥原因的患者，可以參考本文第六點中列出的聯(lián)合治療策略，結合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉耐藥，延長生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。
14、PD-1抑制劑是不是只能用于晚期患者?
不是的。目前的腫瘤免疫治療理論和相關的數(shù)據(jù)提示，病友腫瘤大小比較小、體力體能比較好的情況下使用PD-1抑制劑，其有效率更高、療效更好。
截止到目前，PD-1抗體用于手術后高危的惡性黑色素瘤、PD-L1抗體用于同步放化療后的局部晚期非小細胞肺癌，已經(jīng)正式批準上市。
15、 有腦轉移的病人，能不能用PD-1抑制劑？
如果沒有其他禁忌癥，腦轉移本身并不是使用PD-1抑制劑的反指征。也就是說，如果沒有其他因素反對這個病人使用PD-1抑制劑，那么單純腦轉移并不能阻攔這個病友用免疫治療。
事實上，PD-1抑制劑等免疫單抗，完全可以透過血腦屏障，單獨使用或者聯(lián)合放療一起，可以發(fā)揮較好的抗腦轉移的效果。
16、 為什么說，使用PD-1抑制劑期間，抗生素的使用要格外當心？
濫用抗生素，會干擾腸道菌群，從而降低PD-1抑制劑的療效，這方面已經(jīng)有較為充分的證據(jù)。
17、除了PD-1，還有哪些有前景的免疫治療？
腫瘤免疫治療主要包括如下幾類：
#抗擊肺癌# ?
#知識改變生活# #健康科普挑戰(zhàn)賽# ?
#415全國腫瘤防治宣傳周# ?
高陽遠