驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物的研發(fā)，使得非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這一肺癌亞型，由組織學(xué)分型進(jìn)入更為精準(zhǔn)的分子分型，真正開啟了非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化診治時(shí)代的大門。針對表皮生長因子受體（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前已有三代藥物

驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)和靶向藥物的研發(fā)，使得非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）這一肺癌亞型，由組織學(xué)分型進(jìn)入更為精準(zhǔn)的分子分型，真正開啟了非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化診治時(shí)代的大門。針對表皮生長因子受體（EGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前已有三代藥物進(jìn)入臨床，為存在EGFR這一驅(qū)動基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者帶來了諸多治療選擇。

奧希替尼（Osimertinib）是第三代EGFR-TKI，現(xiàn)已獲批用于：

• 一線治療存在EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌；
• 經(jīng)前代EGFR-TKI治療后存在T790M耐藥突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的后續(xù)治療；
• 存在EGFR敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者根治術(shù)后的輔助治療

藥物的這些適應(yīng)癥，離不開優(yōu)秀的大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。然而，臨床試驗(yàn)是群體性研究，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，個(gè)體更值得關(guān)注。近期，一項(xiàng)病例報(bào)道顯示：奧希替尼使晚期非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者病灶達(dá)到完全病理緩解。

病例故事

A先生70歲時(shí)，每年的常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)右肺下葉的一個(gè)病灶在逐步增大（圖1a），到醫(yī)院就診。醫(yī)生仔細(xì)觀察了病灶形態(tài)，感覺惡性可能性大，建議A先生在完善全身檢查排除轉(zhuǎn)移后，做手術(shù)切除病灶。

全身檢查沒有發(fā)現(xiàn)其他部位有可疑病灶，病變屬于很早期。因此，A先生接受了胸腔鏡下右下肺切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)很順利。病理醫(yī)生對手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行涂片染色，確診A先生為肺腺癌（圖1b），進(jìn)一步的基因檢測，提示A先生的腫瘤存在EGFR 21號外顯子L858R這一驅(qū)動基因突變。術(shù)后兩個(gè)月，A先生開始口服藥輔助化療，以便更好地清除體內(nèi)潛在的“微轉(zhuǎn)移”。

術(shù)后隨訪是每一位腫瘤患者的必修課。術(shù)后6個(gè)月時(shí)，一次胸部CT復(fù)查偶然發(fā)現(xiàn)A先生右側(cè)第8肋骨存在一塊明顯的溶骨性病灶，進(jìn)一步的PET-CT顯示，此處最大標(biāo)準(zhǔn)吸收值高達(dá)5.4（圖2a），提示骨轉(zhuǎn)移病灶可能大。A先生病情復(fù)發(fā)了。

醫(yī)生與A先生做了充分的溝通，考慮到A先生存在EGFR 21L858R突變，且病情進(jìn)展快，醫(yī)生建議他直接服用第三代EGFR-TKI，即奧希替尼。A先生同意了這一治療策略，馬上開始服藥（80mg每日）。

之后A先生進(jìn)入了服藥后隨訪階段。奧希替尼治療1個(gè)半月后，A先生的癌胚抗原（CEA）水平相比治療前有明顯下降，治療6個(gè)月后，CEA水平已在正常范圍內(nèi)。奧希替尼治療1年時(shí)，CT顯示肋骨病灶發(fā)生了大面積鈣化，提示腫瘤活性大大下降（圖2b）。

考慮A先生治療后疾病穩(wěn)定，且隨訪其他部位沒有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，醫(yī)生決定為A先生再次行手術(shù)治療，將病變的肋骨和肺部非浸潤性的病灶一并切除。對切除的病灶進(jìn)行常規(guī)的病理檢查，醫(yī)生發(fā)現(xiàn)A先生骨病灶上竟然沒有了存活的腫瘤細(xì)胞（圖2c、d），達(dá)到了病理學(xué)完全緩解（pCR）；影像學(xué)上原有的病變（圖3a、b）被確證為非浸潤性腺癌（圖3c）。8天后，A先生出院了，沒有再接受包括奧希替尼治療在內(nèi)的全身治療。

小結(jié)與啟示

本例手術(shù)復(fù)發(fā)后，通過奧希替尼治療，骨轉(zhuǎn)移病灶內(nèi)腫瘤活性明顯下降。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行骨寡轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除，達(dá)到了病理完全緩解，再一次印證了奧希替尼的效果。

靶向治療后進(jìn)行手術(shù)的情況在臨床上相對是很少見的，而且影像學(xué)對骨轉(zhuǎn)移病灶活性的評估也不是絕對的。這一例中，考慮肋骨病灶是寡轉(zhuǎn)移灶，醫(yī)生為其進(jìn)行了手術(shù)，術(shù)后病理恰巧為完全緩解狀態(tài)。后續(xù)A先生要求不進(jìn)行包括奧希替尼在內(nèi)的全身治療，至于“無病生存期（DFS）”時(shí)間多久，需要進(jìn)一步隨訪來看。如果無病生存期達(dá)到預(yù)期，那么治療可以說是成功的。

靶向治療和免疫治療，為非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化診療帶來了諸多的治療手段。但臨床情況復(fù)雜多變，具體到個(gè)例，臨床醫(yī)生還需為患者提供更加精準(zhǔn)化的診斷和治療選擇。相信分子分型時(shí)代的優(yōu)化策略，定會使患者會活得更久，活得更好。

參考文獻(xiàn)：Hiroshi Shintani, et al. Bone metastasis of Non-Small-Cell Lung Cancer Showing Pathological Complete Response to Osimertinib Monotherapy. Case Rep oncol 2021;14:1876-1881.