Afuresertib（LAE002）是一種口服的小分子泛AKT激酶抑制劑，強(qiáng)效抑制AKT1、AKT2和AKT3激酶，AKT介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞代謝、存活、增殖、組織侵襲以及對(duì)化療和靶向藥物的耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用，是抗腫瘤治療中極具前

Afuresertib（LAE002）是一種口服的小分子泛AKT激酶抑制劑，強(qiáng)效抑制AKT1、AKT2和AKT3激酶，AKT介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞代謝、存活、增殖、組織侵襲以及對(duì)化療和靶向藥物的耐藥機(jī)制中發(fā)揮重要作用，是抗腫瘤治療中極具前景的靶點(diǎn)。

研究表明，Afuresertib可抑制多種組織來(lái)源（包括乳腺、胃癌，血液、結(jié)腸、卵巢和前列腺等）腫瘤細(xì)胞系的增殖，已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中展示出良好的安全性和抗腫瘤療效。

LAE005是一款全新的抗PD-L1人源化單克隆抗體，已有I期臨床研究數(shù)據(jù)已初步證實(shí)了其在多種實(shí)體瘤（包括三陰性乳腺癌）中的抗腫瘤活性和安全性。另外，這個(gè)I期臨床研究還同時(shí)進(jìn)行了LAE005與另一種抗腫瘤藥物的聯(lián)合治療研究，LAE005的聯(lián)合治療展示了良好的耐受性，這為L(zhǎng)AE005 + Afuresertib的聯(lián)合治療提供了依據(jù)。

研究藥物：Afuresertib片（I期/II期）

試驗(yàn)類型：對(duì)照試驗(yàn)（VS LAE005+白蛋白紫杉醇 VS Afuresertib+白蛋白紫杉醇）

試驗(yàn)題目：評(píng)價(jià)LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期實(shí)體瘤中的I期劑量遞增研究及LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三聯(lián)或者LAE005+白蛋白紫杉醇二聯(lián)或者Afuresertib+白蛋白紫杉醇二聯(lián)方案治療局部晚期或轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌的安全性和有效性的II期研究

適應(yīng)癥：三陰性乳腺癌及實(shí)體瘤（二線）

用藥周期

Afuresertib：劑型：片劑；規(guī)格：50mg，75mg；用法用量：每天服用100mg或125mg；用藥時(shí)程：I期100mg每天服用或者125mg每天服用直至疾病進(jìn)展。

LAE005：劑型：針劑；規(guī)格：400mg；用法用量：IV Q3W 1200mg或800mg；用藥時(shí)程：I期 IV Q3W 1200mg或800mg直至疾病進(jìn)展。

入選標(biāo)準(zhǔn)

1、簽署知情同意書當(dāng)日 ≥ 18周歲，能夠?yàn)楸驹囼?yàn)提供書面知情同意書

2、在I期研究中，經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的晚期實(shí)體瘤患者可入組本研究。盡管所有組織類型的實(shí)體瘤均符合I期資格，但mTNBC是優(yōu)先入組的腫瘤類型。在II期研究中，允許入組組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，其特征為人表皮生長(zhǎng)因子2（HER2）、雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）不表達(dá)。

3、在I期研究中，經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療（即靶向治療、免疫治療和/或化療）后（不超過(guò)3線）腫瘤仍有進(jìn)展的晚期實(shí)體瘤患者可入組本研究。如果患者使用抗癌藥物， 其洗脫期為4周或5個(gè)半衰期（以時(shí)間更久者為準(zhǔn)）。在II期，mTNBC患者未接受任何系統(tǒng)性抗癌藥物治療或者在一年以前接受了新輔助或輔助治療后腫瘤進(jìn)展（從新輔助或輔助治療的末次給藥至隨機(jī)化時(shí)間超過(guò)一年允許加入本研究）。

4、 I期無(wú)需進(jìn)行生物標(biāo)志物檢測(cè)。II期將對(duì)生物標(biāo)志物進(jìn)行回顧性檢測(cè)?；颊吣軌蛱峁┠[瘤活檢和血液樣本檢測(cè)PI3K/AKT/PTEN、BRCA基因突變和PD-L1表達(dá)水平，可接受存檔腫瘤組織樣本或新獲得的腫瘤（穿刺或切除）活檢樣本。腫瘤標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）的組織塊，切片并置于載玻片上待檢測(cè)。

5、具有根據(jù)RECIST 1.1由當(dāng)?shù)赜跋駲z查評(píng)估的可測(cè)量病灶，且靶病灶未接受過(guò)放療。

6、在I期和II期研究中，患者的美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能評(píng)分必須為0或1。

7、患者具有符合以下要求的適當(dāng)?shù)钠鞴傧到y(tǒng)功能。如果樣本是在研究治療開始前10天內(nèi)采集的，則可免除研究治療第1天的相同檢測(cè)。

a. 造血系統(tǒng)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥ 1500/μL；I期研究要求血小板計(jì)數(shù)在正常范圍內(nèi)，II期研究要求血小板計(jì)數(shù)≥ 100,000/μL血紅蛋白≥9 g/dL 或 ≥5.6 mmol/L o 必須符合標(biāo)準(zhǔn)，且沒(méi)有紅細(xì)胞生成素依賴，在過(guò)去2周內(nèi)未接受濃縮紅細(xì)胞（rRBC）輸血。

b. 腎臟：肌酐≤1.5×ULN或 對(duì)于肌酐水平>1.5×機(jī)構(gòu)ULN的受試者，測(cè)量或計(jì)算的機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)肌酐清除率（GFR也可替代肌酐或肌酐清除率）≥30 mL/min。

c. 肝：總膽紅素≤1.5×ULN；對(duì)于總膽紅素水平>1.5×ULN的受試者，直接膽紅素≤1.0×ULN。AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝轉(zhuǎn)移的受試者≤5×ULN）。

d. 凝血：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）或凝血酶原時(shí)間（PT）/活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）≤1.5×ULN，除非受試者正在接受抗凝治療并且PT或aPTT在抗凝劑的預(yù)期治療范圍內(nèi)。

8、未患2型糖尿病的患者的空腹血糖≤126 mg/dL或≤7.0 mmol/L，患有2型糖尿病的患者的空腹血糖≤167 mg/dL或≤9.3 mmol/L；或糖化血紅蛋白（HbA1c）≤8%。

9、研究者評(píng)估的預(yù)期壽命為24周或以上。

10、患者從研究治療前的化療、放療和手術(shù)操作相關(guān)的不良事件中恢復(fù)至CTCAE v5.0的1級(jí)或以下的穩(wěn)定癥狀， 以下癥狀除外（例如脫發(fā)、皮膚色素沉著過(guò)度）。

11、患者必須同意在研究期間和研究終止后至少90天內(nèi)采取有效的避孕措施，具體如下：a. 完全禁欲（如果是他們的首選和常規(guī)生活方式） b. 宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）或激素釋放系統(tǒng)（IUS） c. 避孕植入物 d. 口服避孕藥（附加屏障法）或 e.女性患者其配偶已行輸精管切除術(shù)，并確認(rèn)無(wú)精子。f. 男性患者必須同意從入組至研究治療末次給藥后90天采取有效的避孕措施。

12、患者能夠吞咽和吸收口服藥物，沒(méi)有干擾藥物吸收的胃腸道疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn)

1、有生育能力的女性（WOCBP），在治療前（例如72小時(shí)內(nèi)）尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性。如果尿液試驗(yàn)呈陽(yáng)性或不能確認(rèn)為陰性，則需要進(jìn)行血清妊娠試驗(yàn)。

2、在研究藥物首次給藥前30天內(nèi)接種過(guò)活疫苗?；钜呙绨ǖ幌抻谝韵乱呙纾郝檎钜呙?、腮腺炎疫苗、風(fēng)疹疫苗、水痘/帶狀皰疹（水痘）疫苗、黃熱病疫苗、狂犬病疫苗、卡介苗（BCG）和傷寒疫苗。注射用季節(jié)性流感疫苗通常為滅活病毒疫苗，允許使用；然而，鼻內(nèi)流感疫苗（例如FluMist?）是減毒活疫苗，不允許使用。

3、受試者有自身免疫性疾病病史或診斷為免疫缺陷，或在研究藥物首次給藥前7天內(nèi)正在接受長(zhǎng)期全身類固醇治療（劑量超過(guò)每日10 mg的潑尼松等效劑量）或任何其他形式的免疫抑制治療。

4、最近接受過(guò)需要住院治療的大手術(shù)（手術(shù)至隨機(jī)化<3個(gè)月）或因全身感染使用靜脈注射抗生素（隨機(jī)化前<2個(gè)月）。

5、在過(guò)去3年內(nèi)已知患有其他惡性腫瘤，正發(fā)生進(jìn)展或需要積極治療（注：未排除接受過(guò)潛在根治性治療的皮膚基底細(xì)胞癌、皮膚鱗狀細(xì)胞癌的受試者）。

6、有癲癇發(fā)作史，可能導(dǎo)致需要抗癲癇藥物治療的癲癇發(fā)作；腦動(dòng)靜脈畸形；或顱內(nèi)腫塊，如引起水腫或腦占位效應(yīng)的神經(jīng)鞘瘤和腦膜瘤。

7、已知患有活動(dòng)性CNS轉(zhuǎn)移和/或癌性腦膜炎。滿足以下條件的既往經(jīng)治腦轉(zhuǎn)移受試者可參與研究：影像學(xué)穩(wěn)定，即影像學(xué)復(fù)查表明至少4周無(wú)進(jìn)展證據(jù)（注：影像學(xué)復(fù)查應(yīng)在研究篩選期間進(jìn)行），臨床穩(wěn)定，并且在研究治療首次給藥前至少14天內(nèi)不需要類固醇治療。

8、對(duì)LAE005或afuresertib和/或其任何輔料存在重度超敏反應(yīng)（≥3級(jí)）。

9、在過(guò)去2年中患有需要全身治療（即：使用疾病改善藥物、皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑）的活動(dòng)性自身免疫性疾病。替代療法（例如甲狀腺素、胰島素或針對(duì)腎上腺或垂體功能不全的生理性皮質(zhì)類固醇替代療法）不視為全身治療的一種形式，允許使用。

10、有需要類固醇治療的（非感染性）間質(zhì)肺炎癥病史或目前發(fā)生的間質(zhì)性肺炎。

11、 II級(jí)或以上充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、過(guò)去6個(gè)月內(nèi)心肌梗死或過(guò)去6個(gè)月內(nèi)與顯著心血管損害相關(guān)的嚴(yán)重心律失常。

12、經(jīng)Frederica校正公式校正的QTc間期延長(zhǎng)，男性≥ 450 mSec，女性≥ 470 mSec；除非由于右束支傳導(dǎo)阻滯或左束支傳導(dǎo)阻滯伴起搏器導(dǎo)致QTc間期延長(zhǎng)。

13、存在未控制的高血壓（收縮壓>160 mmHg或舒張壓>100 mmHg）。只要通過(guò)降壓治療將血壓控制在此限度以下，則允許有高血壓病史的患者入組研究。

14、已知有乙型肝炎病史（定義為HBsAg陽(yáng)性）或已知活動(dòng)性丙型肝炎病毒（定義為檢測(cè)到HCV RNA[定性]）感染和HIV感染。

15、具有可能混淆研究結(jié)果，或研究者認(rèn)為可能會(huì)干擾受試者在研究期間的依從性的任何病史或當(dāng)前的疾病、治療或?qū)嶒?yàn)室異常，或研究者認(rèn)為參與試驗(yàn)不符合受試者的最大利益。

16、患有已知的精神疾病或藥物濫用，會(huì)干擾受試者配合研究的能力。

17、白蛋白紫杉醇使用的任何醫(yī)學(xué)禁忌癥。

18、接受強(qiáng)效CYP3CA、OATP、BRCP底物或誘導(dǎo)劑的患者。這些禁用藥物的列表請(qǐng)參見相關(guān)章節(jié)。

19、從篩選訪視開始至研究治療末次給藥后90天，在研究的預(yù)計(jì)持續(xù)時(shí)間內(nèi)懷孕或哺乳或計(jì)劃懷孕或生育子女。

20、接受過(guò)同種異體組織/實(shí)體器官移植。

研究中心

北京

浙江杭州

廣東廣州

安徽蚌埠

天津

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