聽(tīng)到糖尿病三個(gè)字，很多人心里都會(huì)緊張一下，現(xiàn)在糖尿病患者越來(lái)越多，其中2型糖尿病的比例也在不斷擴(kuò)大。除了遺傳因素外，后天生活方式不健康、肥胖等問(wèn)題都是2型糖尿病的誘因，而且很遺憾的是，我們至今也沒(méi)有找到徹底治愈糖尿病的方法，患者仍然需要每天

聽(tīng)到糖尿病三個(gè)字，很多人心里都會(huì)緊張一下，現(xiàn)在糖尿病患者越來(lái)越多，其中 2 型糖尿病的比例也在不斷擴(kuò)大。除了遺傳因素外，后天生活方式不健康、肥胖等問(wèn)題都是 2 型糖尿病的誘因，而且很遺憾的是，我們至今也沒(méi)有找到徹底治愈糖尿病的方法，患者仍然需要每天口服降糖藥，或是注射胰島素來(lái)抑制血糖。

顯然，這種終身服藥的治療方式讓人不容易接受，那么，有沒(méi)有簡(jiǎn)單一點(diǎn)的治療方案呢？

2019 年 10 月 23 日，來(lái)自華東師范大學(xué)的葉海峰團(tuán)隊(duì)在 Science Translational Medicine上以封面文章形式，發(fā)表一項(xiàng)研究成果，他們成功開(kāi)發(fā)出綠茶代謝物原兒茶酸（PCA）調(diào)控的基因表達(dá)精準(zhǔn)控制裝置。同時(shí)研究證實(shí)，在小鼠和猴子體內(nèi)植入這種定制化的細(xì)胞后，只需“飲茶”，就可以控制這些患有 1 型和 2 型糖尿病的猴或小鼠的血糖。

圖 | Science Translational Medicine 封面（來(lái)源：Science Translational Medicine 官網(wǎng)）

新一代細(xì)胞治療方案

美國(guó)生物學(xué)家喬治·戴利曾說(shuō)：“相比于藥物治療為代表的 20 世紀(jì)，21 世紀(jì)則是細(xì)胞治療的時(shí)代”。

隨著 CAR-T 等獨(dú)特的細(xì)胞治療產(chǎn)品的問(wèn)世，細(xì)胞治療早已被視為下一代醫(yī)藥。在細(xì)胞治療的最近研究進(jìn)展中，在細(xì)胞上設(shè)計(jì)安裝特殊用途的控制裝置已成為細(xì)胞治療的研究重點(diǎn)，這些裝置可以被量身定做，促使細(xì)胞更加智能化地完成精準(zhǔn)治療等各種任務(wù)。這類(lèi)安裝了控制裝置的細(xì)胞被形象地稱(chēng)為“人工定制化細(xì)胞”，該類(lèi)療法也被認(rèn)為是下一代細(xì)胞療法的支柱。

然而，在此之前，控制定制化細(xì)胞的觸發(fā)化合物大多為抗生素或者一些防腐劑成分，這些觸發(fā)劑存在的安全隱患顯然不適用于治療中。因此，找到安全高效的控制裝置，是目前人工定制化細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用中十分重要的一環(huán)。

中國(guó)人喝茶最早起源于神農(nóng)時(shí)期，距今已有 4600 多年的歷史。茶作為日常最受歡迎的飲品之一，富含多種有益成分，包括茶多酚、茶色素、茶多糖、Υ-氨基丁酸等。

其中，茶多酚作為茶葉中含量最高的一種可溶性成分，具有消除氧自由基、抗炎、降低心血管疾病發(fā)病率、降血脂、抗菌等多種功效。雖然茶有如此多的功效，但想讓其直接作為藥物去治療疾病還不太現(xiàn)實(shí)，目前僅限于幫助機(jī)體預(yù)防疾病。

圖 | 第一作者博士研究生尹劍麗（左）和通訊作者葉海峰研究員（來(lái)源：華東師范大學(xué)官網(wǎng)）

葉海峰一直致力于尋找一種有益于健康的天然小分子，來(lái)調(diào)控細(xì)胞的行為和功能。利用合成生物學(xué)思想，課題組通過(guò)歷時(shí)六年的努力，終于實(shí)現(xiàn)了“綠茶調(diào)控”的新功能。研究人員巧妙地利用綠茶的次級(jí)代謝產(chǎn)物原兒茶酸（PCA），設(shè)計(jì)合成了原兒茶酸調(diào)控的轉(zhuǎn)基因表達(dá)控制系統(tǒng)，并將其安裝在細(xì)胞中，應(yīng)用于可控的表觀(guān)遺傳重塑、基因編輯、生物計(jì)算機(jī)以及精準(zhǔn)藥物遞送。

原兒茶酸可以精確誘導(dǎo)轉(zhuǎn)基因的表達(dá)，且控制系統(tǒng)在調(diào)控轉(zhuǎn)基因表達(dá)上展現(xiàn)出良好的時(shí)間、劑量依賴(lài)性以及可逆性。并且，無(wú)論是注射、口服原兒茶酸以及飲用定制的濃縮綠茶方式，均可調(diào)控移植在小鼠體內(nèi)的控制系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)基因表達(dá)。

鑒于該原兒茶酸調(diào)控系統(tǒng)的高度可控性，研究人員將該系統(tǒng)應(yīng)用于以下幾個(gè)方面應(yīng)用研究：

1. 構(gòu)建原兒茶酸調(diào)控的表觀(guān)遺傳重塑和基因編輯裝置。該裝置是通過(guò) PCA 控制 Pol III 啟動(dòng)子的活性來(lái)調(diào)控 gRNA 表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)對(duì) dCas9/Cas9 活性的控制。研究人員分別開(kāi)發(fā)了通過(guò) PCA 調(diào)控內(nèi)源基因抑制（PcaRi）、激活（PcaRa）和編輯（PcaRdel）分別用于表觀(guān)遺傳重塑和基因編輯的三種控制裝置。

2. 設(shè)計(jì)構(gòu)建食物酚酸（原兒茶酸和香草酸）調(diào)控的生物計(jì)算機(jī)。該生物計(jì)算機(jī)安裝在細(xì)胞內(nèi)并植入動(dòng)物體內(nèi)，可以根據(jù)原兒茶酸和香草酸存在與否的指令執(zhí)行準(zhǔn)確的邏輯運(yùn)算（包括A NIMPLY B，B NIMPLY A，AND，OR和NOR 5種邏輯運(yùn)算）。該項(xiàng)研究是合成生物學(xué)領(lǐng)域中，首次在動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)邏輯運(yùn)算，為以后復(fù)雜精確藥物輸出和精準(zhǔn)治療奠定了基礎(chǔ)。

飲茶即可控制血糖

除了上述兩個(gè)應(yīng)用外，研究人員還構(gòu)建了原兒茶酸調(diào)控的用于糖尿病治療的藥物精準(zhǔn)釋放遞送系統(tǒng)。

為了實(shí)現(xiàn)通過(guò)原兒茶酸或“喝茶”調(diào)控基因表達(dá)和藥物釋放治療疾病的目的，研究人員構(gòu)建了 PCA 調(diào)控胰島素（用于 1 型糖尿病治療）或者 GLP-1（胰高血糖素樣肽-1，用于 2 型糖尿病治療）表達(dá)的基因線(xiàn)路，并將基因線(xiàn)路穩(wěn)定上載到人底盤(pán)細(xì)胞 HEK-293 中，從而獲得 PCA 調(diào)控降血糖藥物表達(dá)釋放的人工定制化細(xì)胞。

這些可控的細(xì)胞進(jìn)一步被微膠囊包裹，分別移植到 1 型或者 2 型糖尿病模型鼠體內(nèi)，最終可以實(shí)現(xiàn)通過(guò)口服 PCA 或者口服定制的濃縮綠茶調(diào)控降血糖藥物的表達(dá)釋放，來(lái)維持糖尿病小鼠體內(nèi)的血糖穩(wěn)態(tài)。

為了測(cè)試該可控定制細(xì)胞系統(tǒng)放大后在大動(dòng)物體內(nèi)的治療效果及可行性，研究人員還將原兒茶酸調(diào)控的定制化細(xì)胞通過(guò)微膠囊包裹后，腹腔移植到 1 型和 2 型糖尿病猴體內(nèi)。當(dāng)糖尿病猴口服 PCA 后，同樣可以激活調(diào)控體內(nèi)移植的細(xì)胞表達(dá)，釋放胰島素或 GLP-1，從而起到降血糖作用。

總而言之，這種以“喝茶”的便捷方式作為控制手段干預(yù)或調(diào)控治療藥物的可控表達(dá)釋放，為目前人工定制化細(xì)胞療法轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用提供了一種全新的理念和策略，也為推動(dòng)可控人工定制化細(xì)胞治療進(jìn)入臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。