摘要最新國家醫(yī)保目錄出爐，頭孢他啶/阿維巴坦未能進(jìn)入2020版國家醫(yī)保目錄。自頭孢他啶/阿維巴坦（CAZ/AVI）于2019年9月在中國上市以來，第一項真實世界的回顧性研究。招募了20例接受CAZ/AVI治療的多藥耐藥革蘭氏陰性菌（MDR-

摘要

最新國家醫(yī)保目錄出爐，頭孢他啶/阿維巴坦未能進(jìn)入2020版國家醫(yī)保目錄。

自頭孢他啶/阿維巴坦（CAZ / AVI）于2019年9月在中國上市以來，第一項真實世界的回顧性研究。招募了20例接受CAZ / AVI治療的多藥耐藥革蘭氏陰性菌（MDR-GNB）感染的患者。研究結(jié)果顯示，CAZ / AVI作為搶救治療MDR-GNB感染的有效性并不顯著，14天的臨床治愈率為45%，30天死亡率55%[1]。

頭孢他啶/阿維巴坦治療的MDR-GNB感染患者的臨床特征和臨床療效研究

CAZ / AVI治療的MDR-GNB感染患者的臨床特征和臨床療效

注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉（思福妥）于2019年5月21日獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，適用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）、醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP）、在治療方案選擇有限的成人患者中治療由下列對本品敏感的革蘭陰性菌引起的感染：肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌和銅綠假單胞菌。

頭孢他啶/阿維巴坦于2019年9月在國內(nèi)正式上市并開出處方，定價3800元/瓶，單藥14天療程費(fèi)用約15.96萬元人民幣。思福妥上市以來，在耐藥革蘭陰性菌感染治療中被臨床專家寄予厚望，特別是針對耐碳青霉烯類肺炎克雷伯桿菌（CRKP）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）等感染治療難題，相信頭孢他啶/阿維巴坦能縮短患者住院時間，進(jìn)而減少相關(guān)醫(yī)療費(fèi)用。

盡管在臨床使用上，尤其是中國，CAZ/AVI治療患者的可用經(jīng)驗很少，但國內(nèi)指南與共識對頭孢他啶/阿維巴坦已有推薦，包括廣泛耐藥的革蘭陰性桿菌（XDR-GNB）、HAP、VAP、器官移植手術(shù)后MDR感染等。

然而，今年一項關(guān)于頭孢他啶/阿維巴坦治療的多重耐藥革蘭氏陰性菌(MDR-GNB)感染的回顧性研究，結(jié)果顯示，14天的臨床治愈率為45%。14天和30天死亡率分別為25%和55%[1]。

該研究使用華西醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性識別2019年9月至2020年6月期間使用頭孢他啶/阿維巴坦(CAZ/AVI)治療MDR-GNB感染的患者。病原菌以肺炎克雷伯菌(55% 18/33)為主。其次為耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌復(fù)合群(4/33)、銅綠假單胞菌（3/33；2株耐碳青霉烯類）以及耐碳青霉烯類大腸埃希菌（3/33；均為產(chǎn)ESBL菌株）。然后是耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌/溶血不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌(皆為2/33)，陰溝腸桿菌(MBL)(1/33)。

在感染開始時使用經(jīng)驗性抗生素治療，CAZ/AVI作為單藥治療和聯(lián)合治療方案的補(bǔ)充治療。所有聯(lián)合藥物與CAZ/AVI合并用藥，并且給藥時間≥72h。單藥治療和聯(lián)合治療的臨床治愈病例分別為4例和5例。CAZ/AVI與以下藥物聯(lián)合使用：替加環(huán)素(TGC)（n=5；但患者13使用TGC7天，然后用多粘菌素B替代10天）；TGC+氨曲南(n=2)；氨曲南+磷霉素(n=1)；TGC+阿米卡星(n=1)；和TGC+美羅培南(n=1)。中位治療持續(xù)16天（范圍：3-32天）。兩組的30天死亡率無顯著的統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

4名接受腎臟替代治療(RRT)的患者中，3名(75%)同時接受CAZ/AVI治療的患者隨后臨床未治愈。14天臨床治愈率為45%(9/20)，包括5例單一部位感染病例和2/5無基礎(chǔ)疾病的病例。14天內(nèi)死亡5例(25%)。30天全因死亡率為55%。2例患者在接受相同療程的治療并臨床治愈后出現(xiàn)復(fù)發(fā)性感染治療。30天內(nèi)達(dá)到臨床治愈和未治愈分別有9例和11例（表1）。

頭孢他啶/阿維巴坦治療MDR-GNB感染有效性不顯著

這是CAZ/AVI在中國獲批后開展的第一項臨床治療MDR-GNB感染的真實世界回顧性研究。既往研究表明，CAZ/AVI聯(lián)合粘菌素、妥布霉素或TGC在體外對產(chǎn)OXA-48的腸桿菌菌株或MDR鮑曼不動桿菌分離株更有效，可降低潛在毒性作用并防止耐藥性的產(chǎn)生[2,3]。在這項研究中，9例患者在接受CAZ/AVI聯(lián)合TGC（±其他抗生素）治療，2例患者達(dá)到臨床治愈，這表明聯(lián)合治療體內(nèi)MDR-GNB感染的有效性應(yīng)通過大規(guī)模、設(shè)計良好的隨機(jī)臨床試驗進(jìn)行評價。

頭孢他啶/阿維巴坦未能進(jìn)入2020版國家醫(yī)保，僅上市一年已有較高耐藥率

美國傳染病學(xué)會IDSA發(fā)布《耐藥革蘭陰性菌感染治療指南》中強(qiáng)調(diào)，頭孢他啶/阿維巴坦耐藥的出現(xiàn)較為普遍[64，69-73]，臨床應(yīng)用需要注意。據(jù)我國CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)顯示，雖然僅上市一年，2020年頭孢他啶/阿維巴坦對耐藥肺炎克雷伯菌耐藥率已高達(dá)14.9%[4]。此外，與美國不同，我國產(chǎn)新德里金屬酶NDM基因型細(xì)菌高發(fā)，頭孢他啶/阿維巴坦不能覆蓋，臨床治療需要注意。

10月12日發(fā)表在國際權(quán)威抗微生物與感染雜志 Antimicrob Agents Chemother上的文章，“頭孢他啶/阿維巴坦是否可作為嚴(yán)重感染的選擇？系統(tǒng)評價和薈萃分析”中提到：頭孢他啶/阿維巴坦可能是碳青霉烯類藥物的保留選擇，用于治療由ESBL產(chǎn)生的腸桿菌引起的輕中度復(fù)雜性尿路和腹腔內(nèi)感染。將其用于嚴(yán)重感染之前應(yīng)謹(jǐn)慎，因為與碳青霉烯類藥物相比，其優(yōu)勢是微不足道的。

注：文章內(nèi)容依據(jù)以下文獻(xiàn)資料整編，侵刪。

【參考資料】

[1]HuanKuang,CejunZhong,YuanfangWang,etc.Clinical characteristics and outcomes of patients with multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections treated with ceftazidime/avibactam[J].Journal of Global Antimicrobial Resistance,Volume 23, December 2020, Pages 404-407.

[2]K.E. Mataraci, M. Yilmaz, T.A. Istanbullu, C.B. Ozbek evaluation of the synergy of ceftazidime/avibactam in combination with colistin, doripenem, levofloxacin, tigecycline, and tobramycin against OXA-48 producing Enterobacterales. J Chemother, 32 (2020).

[3]E. Matarac? Kara, M. Y?lmaz, B. ?zbek ?elik. In vitro activities of ceftazidime/avibactam alone or in combination with antibiotics against multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates. J Glob Antimicrob Resist, 17 (2019).

[4]Pranita D Tamma, Samuel L Aitken, Robert A Bonomo,etc.Infectious Diseases Society of America Antimicrobial Resistant Treatment Guidance: Gram-Negative Bacterial Infections[J].Clin Infect Dis,2020 Oct 27;ciaa1478. doi: 10.1093/cid/ciaa1478.