奧利司他中國專利布局策略分析來源：藥智咨詢奧利司他中國專利布局策略分析奧利司他120mg膠囊于2000年11月獲得中國原藥品監(jiān)督管理局(SDA)頒發(fā)的《進(jìn)口產(chǎn)品許可證》(羅氏制藥，商品名：賽尼可)，并于2005年獲準(zhǔn)轉(zhuǎn)為OTC藥品。奧利司他

奧利司他中國專利布局策略分析

來源：藥智咨詢

奧利司他中國專利布局策略分析

奧利司他 120mg 膠囊于 2000 年 11 月獲得中國原藥品監(jiān)督管理局(SDA)頒發(fā)的《進(jìn)口產(chǎn)品許可證》(羅氏制藥，商品名：賽尼可)，并于 2005 年獲準(zhǔn)轉(zhuǎn)為OTC 藥品。奧利司他的基礎(chǔ)化合物專利US4598089 未進(jìn)入中國，而賽尼可于 1999 年 10 月 20 日在中國獲得的藥品行政保護(hù)也于 2007 年 4 月 20 日屆滿...

前言

近年來，超重與肥胖(下文統(tǒng)稱“肥胖”)已經(jīng)成為全球各國共同面對的公共衛(wèi)生難題。世界衛(wèi)生組織(WHO)下屬的全球疾病負(fù)擔(dān) 2015 肥胖癥協(xié)作組于 2017 年發(fā)表的調(diào)查研究結(jié)果顯示，2015 年，全球范圍內(nèi) 6.037 億名成人(5.882 億~6.198 億)與 1.077 億名兒童(0.987 億~1.184 億)患有不同程度的肥胖，在成年人群與兒童人群中分別占 12.0%與5.0%的比例。此外，該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，包括中國在內(nèi)的 70 多個(gè)國家的肥胖人群在近 35年內(nèi)增長了一倍多。具體到我國而言，根據(jù)國家體育總局與教育部于 2015 年 25 日發(fā)布的《2014 年國民體質(zhì)監(jiān)測公報(bào)》，2014 年，我國成年人和老年人超重率分別為 32.7%與41.6%，較 2010 年分別增長 0.6 和 1.8 個(gè)百分點(diǎn);成年人和老年人的肥胖率分別為 10.5% 與 13.9%，較 2010 分別增長 0.6%和 0.9 個(gè)百分點(diǎn)。雖然檢出率的增長幅度有所減緩，但超重與肥胖仍然是影響我國成年人和老年人體質(zhì)的突出問題。此外，我國兒童與青少年肥胖的發(fā)病形勢亦日趨嚴(yán)峻。

由于肥胖不僅僅是 2 型糖尿病、心血管疾病等諸多慢性病的風(fēng)險(xiǎn)因子，還與多種癌癥密切相關(guān)，因此肥胖的日趨流行，嚴(yán)重威脅公眾健康，從而對發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家的公共醫(yī)療衛(wèi)生體系均帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肥胖是由熱量攝入量大于熱量消耗量而導(dǎo)致的過度或異常的脂肪堆積，因此，生活方式干預(yù)中的飲食控制與體力活動(dòng)則分別從減少熱量攝入與增加熱量消耗兩個(gè)方面著手，實(shí)現(xiàn)減輕體重的目的。雖然歐美與中國均將生活方式干預(yù)作為基礎(chǔ)的體重控制手段寫入相關(guān)指南或共識，但由于機(jī)體對減重的適應(yīng)性，而且單獨(dú)生活方式的長期順應(yīng)性欠佳，導(dǎo)致單獨(dú)的生活方式干預(yù)只能中度地減輕體重，而且容易反彈，藥物聯(lián)合生活方式干預(yù)肥胖癥的治療中發(fā)揮著重要的作用。

奧利司他(Orlistat)是目前國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一的減肥藥，也是全球范圍上市的唯一外周減肥藥。該藥隨餐口服后能抑制膳食中 30%的脂肪吸收，從而降低能量的攝入量，實(shí)現(xiàn)減重的目標(biāo)。國內(nèi)外涉及 3 萬多名受試者的 100 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了奧利司他對多種類型肥胖癥人群的有效性與安全性。奧利司他不僅能中度地降低肥胖人群的體重， 還具有顯著的減腰圍、改善內(nèi)臟脂肪、降血壓、改善血脂代謝特征、改善血糖控制效果與降低 2 型糖尿病的作用。奧利司他口服后的全身吸收水平極低，因此具有較好的安全性與耐受性特征。以油性斑點(diǎn)為代表的消化道不良反應(yīng)是奧利司他的主要不良反應(yīng)，該類不良反應(yīng)是由奧利司他的藥效作用所致，而且大多種輕至中度，并可自行消失。

奧利司他 120mg 膠囊于 2000 年 11 月獲得中國原藥品監(jiān)督管理局(SDA)頒發(fā)的《進(jìn)口產(chǎn)品許可證》(羅氏制藥，商品名：賽尼可)，并于 2005 年獲準(zhǔn)轉(zhuǎn)為 OTC 藥品。奧利司他的基礎(chǔ)化合物專利US4598089 未進(jìn)入中國，而賽尼可于 1999 年 10 月 20 日在中國獲得的藥品行政保護(hù)也于 2007 年 4 月 20 日屆滿，因此，繼重慶植恩藥業(yè)有限公司于 2010 年率先實(shí)現(xiàn)奧利司他膠囊的國產(chǎn)化之后，國內(nèi)市場涌現(xiàn)了多個(gè)品牌的奧利司他產(chǎn)品。隨著國內(nèi)奧利司他市場競爭的日趨白熱化，各生產(chǎn)廠家也在積極推進(jìn)奧利司他的專利布局。

本文對奧利司他的中國專利信息進(jìn)行了整理與分析，并以此為基礎(chǔ)進(jìn)一步探討了國內(nèi)企業(yè)的專利布局情況。

1.羅氏制藥專利布局分析

羅氏公司是奧利司他的原研公司，自然也是最早在中國申請奧利司他相關(guān)專利的公司。雖然奧利司他最早的基礎(chǔ)化合物專利US4598089 未進(jìn)入中國，但羅氏公司在中國申請了多篇奧利司他制劑、醫(yī)藥用途與制備方法的專利(表 1)，且全部獲得了授權(quán)。

表 1:羅氏公司申請的奧利司他相關(guān)專利概況

值得注意的是，羅氏公司申請并獲得授權(quán)的上述專利并未對其在中國的獨(dú)占權(quán)構(gòu)成實(shí)質(zhì)性的保護(hù)。比如，中國專利 ZL98800369.4 的美國同族專利被收錄于 FDA 的橙皮書(OrangeBook)中。該專利的有效期截至 2018 年 1 月 23 日，然而此前，以重慶植恩為代表的國內(nèi)企業(yè)的奧利司他仿制藥早已在國內(nèi)市場上市，說明國內(nèi)企業(yè)很好地規(guī)避了該專利。此外，羅氏公司以“奧利司他容易引起消化道不良反應(yīng)”作為技術(shù)問題而申請的多項(xiàng)組合物產(chǎn)品(包括 ZL99809507.9、ZL99809508.7、ZL00812679.8、ZL00812680.1、ZL02811498.1 與ZL03809368.5)以及其他復(fù)方組合物與醫(yī)藥用途專利均未實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。

盡管如此，羅氏制藥申請的奧利司他相關(guān)專利卻因?yàn)楣_時(shí)間早、涵蓋面廣，而對在后申請的類似發(fā)明主題的專利的創(chuàng)造性與/或新穎性構(gòu)成了潛在而強(qiáng)大的破壞作用。比如，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)在 2016 年 6 月 14 日做出的第 110841 號審查決定中，就以表中的 ZL94109091.4 作為對比文件，維持了國家知識產(chǎn)權(quán)局此前針對魯南制藥的第201110146932.3 號專利申請(要求保護(hù)“含有奧利司他與米格列醇的組合物”)做出的駁回決定。魯南制藥申請的另一件要求保護(hù)“含有奧利司他與阿卡波糖的組合物”的專利(申請?zhí)枺?01110195582.X)，也因?yàn)榕c ZL94109091.4 相比不具備創(chuàng)造性而被國家知識產(chǎn)權(quán)局駁回，駁回決定已經(jīng)生效。

2.重慶植恩藥業(yè)有限公司專利布局分析

作為首家在中國市場推出國產(chǎn)化奧利司他的企業(yè)，重慶植恩藥業(yè)有限公司(下文簡稱“植恩藥業(yè)”)采用全合成工藝制備奧利司他原料藥，并強(qiáng)調(diào)“雜質(zhì)少、安全性高”的優(yōu)勢，因此，保護(hù)奧利司他全合成工藝與關(guān)鍵中間體的專利 ZL200710130146.8 則是植恩藥業(yè)在奧利司他專利布局中擺下的最舉足輕重的一枚棋子。

表 2:植恩藥業(yè)申請的奧利司他中國發(fā)明專利

葛蘭素史克的非處方藥版本的奧利司他獲得歐盟EMA 批準(zhǔn)的除了 60mg 低規(guī)格膠囊， 還有 27mg 咀嚼片，然而后者的上市狀態(tài)并不明朗。植恩藥業(yè)在 2014 年 12 月 30 日申請了要求保護(hù)“含有奧利司他的咀嚼片組合物”的發(fā)明專利，并于 2017 年 7 月 16 日獲授權(quán)(專利號：ZL)。植恩藥業(yè)是唯一持有奧利司他咀嚼片專利的奧利司他生產(chǎn)企業(yè)，也是唯一持有奧利司他咀嚼片有效臨床批件的國內(nèi)企業(yè)(對應(yīng)臨床申報(bào)受理號;CXHL1300973; 臨床批件頒發(fā)日期：2016 年 1 月 14 日)。

大量體外與動(dòng)物研究證實(shí)，奧利司他具有潛在的抗腫瘤作用，但奧利司他卻因?yàn)椴蝗苡谒?、口服生物利用低等原因而使其作為抗腫瘤藥物的開發(fā)受到了很大的限制。2017 年，植恩藥業(yè)以“改善奧利司他的疏水性”為待解決的技術(shù)問題之一申請了 3 件組合物發(fā)明專利， 分別是：CN201710316607.4(脂質(zhì)體專利)、CN201710316854.4(包合物專利)與CN201710316871.8(納米微球?qū)＠?。3 件專利均提供體外抗腫瘤試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，從而使植恩藥業(yè)走在了奧利司他抗腫瘤應(yīng)用專利申請的前列。

2017 年 7 月 19 日，植恩藥業(yè)還申請了要求保護(hù)“含有奧利司他與伏格列波糖的藥物組合物”的發(fā)明專利 CN201710590270.6，但由于伏格列波糖與米格列醇以及阿卡波糖同屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑類降糖藥，鑒于 CN201110146932.3 與 CN201110195582.X 被駁回的前車之鑒，以及此兩篇專利作為現(xiàn)有技術(shù)對在生申請的專利的創(chuàng)造性構(gòu)成的破壞作用，植恩藥業(yè)的CN201710590270.6 的授權(quán)前景并不樂觀。

3.浙江海正藥業(yè)股份有限公司專利布局分析

繼植恩藥業(yè)之后，浙江海正藥業(yè)股份有限公司(下文簡稱“海正藥業(yè)”)于 2011 年推出了國產(chǎn)化的奧利司他品牌“伊寧曼”(片劑，60mg 與 120mg)。與植恩藥業(yè)不同的是， 海正藥業(yè)所用的奧利司他原料藥采用發(fā)酵聯(lián)合半合成進(jìn)行制備。2015 年 4 月，碧生源控股有限公司(下文簡稱“碧生源控制”)重新包裝“伊寧曼”，并以新品牌“來利”推向市場。

海正藥業(yè)僅申請了 1 件與奧利司他相關(guān)的發(fā)明專利，即 ZL200910169508.3，已授權(quán)， 保護(hù)了一種“提純奧利司他的方法”。

4.杭州中美華東制藥有限公司專利布局分析

雖然杭州中美華東制藥有限公司(下文簡稱“華東制藥”)與海正藥業(yè)在同一年拿到了奧利司他原料藥與制劑的生產(chǎn)批文，但其上市時(shí)間卻晚于后者，商標(biāo)名為“卡優(yōu)平”。目前， 關(guān)于華東制藥奧利司他的報(bào)道相對較少，而該公司申請的奧利司他專利如表 3 所示。

表 3:華東制藥申請的奧利司他中國專利

綜合前后文數(shù)據(jù)的比較結(jié)果顯示，華東制藥申請奧利司他相關(guān)發(fā)明專利的時(shí)間最早，提示該公司可能最早啟動(dòng)奧利司他的相關(guān)研究。在華東制藥已經(jīng)授權(quán)的奧利司他相關(guān)發(fā)明專利中，除了 ZL201210020953.5 保護(hù)了組合物產(chǎn)品，其他專利均保護(hù)了與奧利司他制備工藝相關(guān)的技術(shù)。尤其值得注意的是，ZL201310302148.6 保護(hù)了制備奧利司他中間體利普斯他汀的菌種(毒三素鏈霉菌 ST-5423)，而 ZL201310173041.6 保護(hù)了調(diào)控毒三素鏈霉素生產(chǎn)利普斯他汀的方法，不僅提示華東制藥很有可能采用發(fā)酵-半合成法制備奧利司他，也使該公司成為唯一的持有利普斯他汀生產(chǎn)菌發(fā)明專利的奧利司他生產(chǎn)企業(yè)。

5.魯南制藥/新時(shí)代藥業(yè)

作為魯南制藥集團(tuán)有限公司(下文簡稱“魯南制藥”)的子公司，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司(下文簡稱“新時(shí)代藥業(yè)”)持有奧利司他原料藥(發(fā)酵-半合成工藝)、片劑(120mg) 與膠囊劑(60mg、120mg)的生產(chǎn)批文，根據(jù)魯南制藥網(wǎng)站上的產(chǎn)品目錄，實(shí)際在銷售 的只有膠囊劑，商標(biāo)名“舒爾佳”，2015 年上市。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，魯南制藥與新時(shí)代藥業(yè)是申請與持有奧利司他相關(guān)發(fā)明專利數(shù)量最多的國內(nèi)企業(yè)(表 4)。

表 4:魯南制藥/新時(shí)代藥業(yè)申請的奧利司他中國專利

“舒爾佳”的制劑工藝采用流化床底噴技術(shù)，將奧利司他熔融液包被在空白小丸表面制成膠囊，解決了生產(chǎn)過程中因奧利司他融化而導(dǎo)致的問題，并增加奧利司他比表面積，從而增大與溶出介質(zhì)的接觸面積，將奧利司他的溶出度提高到 85%以上。因此，保護(hù)上述工藝制備得到的奧利司他制劑的專利 ZL201110370659.2，是魯南制藥/新時(shí)代藥業(yè)奧利司他專利布局中的核心專利之一。該專利還于 2015 年獲得第十七屆中國專利金獎(jiǎng)。除了要求保護(hù)含有奧利司他與米格列醇或阿卡波糖的組合的專利(CN201110146932.3、CN201110195582.X)被駁回以外，魯南制藥/新時(shí)代申請的含有奧利司他的組合物發(fā)明專利均已獲授權(quán)，包括奧利司他與吡格列酮的組合物專利(ZL200810175483.3)、奧利司他與肝素的組合物專利(ZL200810175483.3)、奧利司他單方片劑專利(ZL201010005285.X、ZL201210214093.9)。

除了組合物專利，魯南制藥/新時(shí)代藥業(yè)還針對奧利司他的制備工藝的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行了全面的專利布局，大部分專利均獲授權(quán)。發(fā)明專利的主題涉及：發(fā)酵制備關(guān)鍵中間體利普斯他汀的方法或發(fā)酵用組合物(ZL201110207208.7、CN201410075779.3、ZL201410075893.6、ZL201410249955.0)、利普斯他汀的純化/提純方法(ZL201210594182.0、ZL201410437868.8)、由利普斯他汀合成奧利司他的方法(ZL201010505171.1、ZL201410249734.3)、奧利司他的純化/提純方法(ZL201010584362.1、ZL201210594357.8)。

6.中山萬漢制藥有限公司專利布局分析

中山萬漢制藥有限公司(下文簡稱為“中山萬漢”)是一家成立于 2013 年 8 月的初創(chuàng)型藥品研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)，并于 2016 年通過國家高新技術(shù)企業(yè)認(rèn)證。該公司的奧利司他膠囊于 2015 年 4 月在全國上市銷售，并在 2016 年初通過高新技術(shù)產(chǎn)品認(rèn)定。

2016 年 11 月 2 日，中山萬漢申請保護(hù)“奧利司他膠囊中降解雜質(zhì)檢測方法”的發(fā)明獲授權(quán)，專利號為 ZL201610077367.2。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的方法采用CortecsC18(Waters，150×4.6mm，2.7μm)色譜柱，通過對流動(dòng)相梯度洗脫程序進(jìn)行優(yōu)化，可將所有的降解雜質(zhì)和主峰附近難于分離的工藝雜質(zhì)在同一色譜條件下實(shí)現(xiàn)分離，可有效檢測奧利司他膠囊所述降解雜質(zhì)，解決了奧利司他膠囊中降解雜質(zhì)的分離測定問題。本方法專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高、操作方便、運(yùn)行時(shí)間短，從而確保了奧利司他膠囊的質(zhì)量可控。

2018 年 2 月 2 日，國產(chǎn)知識產(chǎn)權(quán)局針對中山萬漢申請的“奧利司他與氨基酸的共晶體及包含該共晶體的藥物組合物”的發(fā)明專利(申請?zhí)枺篊N201610884801.8)發(fā)出了第一次審查意見通知書。在此通知書中，審查員只對該專利的部分權(quán)利要求得不到說明書的支持(不符合專利法第 26 條第 4 款的要求)提出了審查意見。申請人通過縮小權(quán)利要求的保護(hù)范圍，從而有效地克服了上述缺陷，目前該專利的狀態(tài)是“待公告”。

2017 年，中山萬漢就“含有奧利司他與低聚糖的組合物”(CN201710141721.8、CN201710141722.2)、“Ⅰ型奧利司他的制備方法”(CN201710668446.5)申請了發(fā)明專利，努力推進(jìn)奧利司他專利布局。