文|柯志勇圖|來(lái)源網(wǎng)絡(luò)幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是一組異質(zhì)性疾病，診斷和分型不容易。由于各型JIA的發(fā)病機(jī)制不同，治療上也各有側(cè)重。這一次我們就介紹一下JIA的總體治療方法。幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物治療如同成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，JIA的傳統(tǒng)

文 | 柯志勇

圖 | 來(lái)源網(wǎng)絡(luò)

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎是一組異質(zhì)性疾病，診斷和分型不容易。由于各型JIA的發(fā)病機(jī)制不同，治療上也各有側(cè)重。這一次我們就介紹一下JIA的總體治療方法。

幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的傳統(tǒng)藥物治療

如同成人類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，JIA的傳統(tǒng)藥物治療包括以下三類(lèi)：

①非甾體類(lèi)抗炎藥（NSAIDs）：如布洛芬、塞來(lái)昔布等等，可以緩解關(guān)節(jié)炎的腫痛癥狀。

②糖皮質(zhì)激素：包括潑尼松（強(qiáng)的松）、甲強(qiáng)龍、地塞米松等等，抗炎效果強(qiáng)勁，起效也快。對(duì)孤立的大關(guān)節(jié)病變，定期關(guān)節(jié)腔注射激素可緩解癥狀、減輕關(guān)節(jié)損傷。

NSAIDs和糖皮質(zhì)激素雖然起效快，改善癥狀效果不錯(cuò)，但無(wú)奈它們有個(gè)很明顯的缺陷——不能逆轉(zhuǎn)JIA的病情，藥效過(guò)后炎癥仍會(huì)進(jìn)展。我們需要能夠徹底扭轉(zhuǎn)病情、治愈疾病的藥物。

③改變病情的藥物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）：甲氨蝶呤（MTX）是類(lèi)風(fēng)濕性疾病的基礎(chǔ)藥物，每周使用一次（如果是口服，以晚上睡前空腹口服為好）。除了MTX，這一類(lèi)藥還包括來(lái)氟米特、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺等等。DMARD可以控制病情，最終治愈JIA。

以前對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療理念是先使用NSAIDs，效果不夠再加上糖皮質(zhì)激素，再不行就加上DMARDs；現(xiàn)在則反過(guò)來(lái)，首先飛機(jī)大炮一起上，病情控制之后再逐步撤減激素、NSAIDs等。

理想是完美的，現(xiàn)實(shí)總有不如意。

傳統(tǒng)的DMARDs雖然可以扭轉(zhuǎn)病情，但總有一部分患者沒(méi)有效果。對(duì)這部分病情頑固的患者需要尋找其它治療辦法。

傳統(tǒng)的DMARDs多數(shù)缺乏選擇性，對(duì)免疫系統(tǒng)的作用是“通殺”型的，副作用相對(duì)來(lái)說(shuō)比較大，比如說(shuō)骨髓抑制、感染風(fēng)險(xiǎn)等等。

隨著對(duì)JIA發(fā)病機(jī)制研究的深入，逐漸推出了一些更有針對(duì)性的藥物。

生物制劑類(lèi)DMARDs

目前的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞因子在JIA的起病中起重要的作用，如IL-1和IL-6介導(dǎo)著全身型JIA的炎癥反應(yīng)，TNFɑ介導(dǎo)了對(duì)關(guān)節(jié)的損傷。后來(lái)就開(kāi)發(fā)出專(zhuān)門(mén)針對(duì)這些細(xì)胞因子的藥物，一般是一些單克隆抗體等生物工程制劑，這些藥物也可以改善JIA的病程。

① 針對(duì)TNFɑ的生物制劑

◆依那西普（Etanercept）：是第一個(gè)用于JIA的生物制劑?，F(xiàn)有輝瑞公司的恩利和上海中信國(guó)健藥業(yè)有限公司的益賽普。依那西普分子設(shè)計(jì)是一個(gè)IgG的Fc片段接上TNFɑII型受體（腦補(bǔ)一下：以TNFɑ受體取代了IgG上的Fab），這樣，就可以抓住血液和組織液中的TNFɑ，阻止TNFɑ跟它們?cè)诩?xì)胞膜上的天然受體結(jié)合，TNFɑ自然就發(fā)揮不了作用了。用法一般是皮下注射，每周兩次。

◆英夫利昔（In?iximab）：作用機(jī)制跟依那西普一樣?，F(xiàn)有強(qiáng)生/默沙東公司的類(lèi)克（Remicade），用法是靜脈滴注，在0、2、6周各用一次，然后每6~8周用一次維持。

◆阿達(dá)木單抗（Adalimumab）：第一個(gè)完全人源化重組TNFɑ單抗。現(xiàn)有艾伯維公司的修美樂(lè)（Humira）及其仿制藥：安進(jìn)公司的Amjevita、勃林格殷格翰公司的Cyltezo、諾華公司的Hyrimoz。皮下注射給藥，每?jī)芍芤淮巍?/strong>

◆戈利木單抗（Golimumab）：作用機(jī)制跟前面的一樣?，F(xiàn)有強(qiáng)生公司的欣普尼（Simponi）。用法是皮下注射，每月一次。

②針對(duì)IL-1的生物制劑

◆康納單抗（Canakinumab）：是一種針對(duì)IL-1β的單克隆抗體，結(jié)合IL-1β，阻止其余細(xì)胞表面受體接觸，阻滯IL-1β信號(hào)傳遞?，F(xiàn)有諾華公司的Ilanris，用法是皮下注射，每4周一次。

◆利洛納塞（rilonacept）：另外一種IL-1β的單克隆抗體拮抗劑，現(xiàn)有再生元公司的Arcalyst。用法是皮下注射，每周一次。

③ 針對(duì)IL-6的生物制劑

◆托珠單抗（Tocilizumab）：跟前面的生物制劑結(jié)合的是靶標(biāo)細(xì)胞因子不同，托珠單抗結(jié)合的是IL-6的受體，霸占了IL-6的結(jié)合位點(diǎn)，使IL-6徒呼奈何。現(xiàn)有羅氏制藥公司的雅美羅（Actemra），用法是靜脈滴注，每4周一次。

◆Sarilumab：（不好意思，還沒(méi)有找到相應(yīng)的中文名字）與托珠單抗類(lèi)似，也是直接靶向IL-6受體復(fù)合物的α亞基（IL-6Rɑ）的全人源化單克隆抗體，有賽諾菲公司的Kevzara。用法是皮下注射，每2周一次。

④ 針對(duì)CD80/CD86、抑制T細(xì)胞活化的生物制劑

◆阿巴西普（Abatacept）：是一種融合蛋白，類(lèi)似于依那西普，含有人IgG1的Fc片段及 CTLA4 的胞外區(qū)部分。T細(xì)胞活化除了需要抗原提呈細(xì)胞（APC）以MHCII分子提呈的抗原，還需要APC上的B7分子（CD80/CD86）與T細(xì)胞上的CD28相互作用提供第二個(gè)信號(hào)。

阿巴西普上面的CTLA-4對(duì)B7分子的親和力比CD28更強(qiáng)，搶先占領(lǐng)了這個(gè)位置，就阻隔T細(xì)胞的CD28與B7結(jié)合而活化了。現(xiàn)有施貴寶公司開(kāi)發(fā)的Orencia，用法是靜脈輸注，每4周一次。

小分子酪氨酸蛋白激酶（JAK）抑制劑

◆托法替尼（Tofacitinib）：托法替尼選擇性抑制JAK3，同時(shí)對(duì)JAK1、JAK2也有抑制作用，從而在細(xì)胞因子水平異常的體系中阻斷JAKs介導(dǎo)的一系列細(xì)胞因子信號(hào)通路，抑制異常免疫信號(hào)的傳導(dǎo)，使下游炎癥細(xì)胞因子合成減少?，F(xiàn)有輝瑞公司的尚杰（Xeljianz）和國(guó)產(chǎn)正大天晴公司的泰妍。用法為口服，每天兩次或一次。此藥經(jīng)細(xì)胞色素Cyp3A4代謝，與酮康唑同用需減量，而利福平會(huì)降低其療效。

◆巴瑞替尼（Baricitinib）：抑制JAK1、JAK2，有禮來(lái)公司的艾樂(lè)明（Olumiant）。用法是口服，每天一次。藥物之間相互作用影響不大。

各類(lèi)DMARDs的作用機(jī)制

生物制劑DMARDs要么是自己抱住游離的細(xì)胞因子（IL1、TNFɑ）、要么抱住細(xì)胞因子或其它分子的受體（IL-6R、CD80/CD86），使得這些分子不能與受體正常結(jié)合，從而阻斷其功能。這種機(jī)制跟我們之前介紹的抗體-抗原作用很相似，只不過(guò)這里的“抗體”是人為設(shè)計(jì)和制造而不是免疫反應(yīng)產(chǎn)生的。

如果沒(méi)有阻攔，這些免疫分子與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后，向細(xì)胞內(nèi)部發(fā)出信號(hào)，小分子JAK抑制劑就可阻斷信號(hào)的傳遞。如果信號(hào)沒(méi)有被阻攔而傳達(dá)到細(xì)胞核，將啟動(dòng)核酸復(fù)制或轉(zhuǎn)錄，傳統(tǒng)的DMARDs在這個(gè)時(shí)候就起作用，阻止細(xì)胞功能的執(zhí)行。

各類(lèi)DMARDs的評(píng)價(jià)

◆傳統(tǒng)DMARDs中，甲氨蝶呤目前仍是治療JIA的基礎(chǔ)，其它藥物則因骨髓抑制和肝毒性副作用較大和效果相對(duì)欠佳已逐漸減少使用。但這類(lèi)藥便宜?。〔⑶铱梢钥诜?。在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)隨診的情況下使用，還是適用于絕大多數(shù)的JIA患兒的。

◆生物制劑類(lèi)DMARDs因?yàn)榘袠?biāo)明確，起效也較快，副作用相對(duì)小。不過(guò)最大的缺陷是一個(gè)字——貴！最便宜的益賽普每次使用也要幾百塊，其它的生物制劑價(jià)格更是以千和萬(wàn)為單位的！并且，生物制劑都需要注射，患兒需要反復(fù)去醫(yī)院，對(duì)居住地偏遠(yuǎn)的患者來(lái)說(shuō)也很不方便。

當(dāng)然，靶標(biāo)太精確了也會(huì)有一些問(wèn)題：JIA發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，按住這個(gè)葫蘆說(shuō)不定就浮起另外一個(gè)瓢了，所以多數(shù)還是需要聯(lián)合傳統(tǒng)的甲氨蝶呤治療，并且還是會(huì)有部分患者效果不好。所有生物制劑類(lèi)DMARDs都有一個(gè)毛病——怕結(jié)核和真菌感染！

◆小分子JAK抑制劑可以口服，價(jià)格相對(duì)來(lái)說(shuō)沒(méi)那么昂貴，一旦國(guó)內(nèi)推出仿制藥價(jià)格將會(huì)更親民，是比較有前途的治療方法。不過(guò)從效果來(lái)看，比不上生物制劑DMARDs。如果聯(lián)合甲氨蝶呤，還是可用于中重度JIA的。

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