科技改變生活 · 科技引領未來
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來源：SIBCS16乳腺癌骨轉移的臨床診療指南16.1概述在晚期乳腺癌中，骨轉移的發(fā)生率為65%～75%，而首發(fā)癥狀為骨轉移者占27%～50%。骨痛、骨損傷、骨相關事件（SRE）及生活質量降低是乳腺癌骨轉移常見的并發(fā)癥。SRE包括骨痛加劇或
來源：SIBCS
16 乳腺癌骨轉移的臨床診療指南
16.1 概述
在晚期乳腺癌中，骨轉移的發(fā)生率為65%～75%，而首發(fā)癥狀為骨轉移者占27%～50%。骨痛、骨損傷、骨相關事件（SRE）及生活質量降低是乳腺癌骨轉移常見的并發(fā)癥。SRE包括骨痛加劇或出現(xiàn)新的骨痛、病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）、椎體壓縮或變形、脊髓壓迫、骨放療后癥狀（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫所行的放療）及高鈣血癥。
16.2 骨轉移的診斷方法
骨放射性核素掃描（ECT）是骨轉移初篩診斷方法。具有靈敏度高、早期發(fā)現(xiàn)、全身成像不易漏診的優(yōu)點；但也存在特異度較低、不易區(qū)分成骨性還是溶骨性病變、也不能顯示骨破壞程度的缺點。骨ECT檢查推薦用于乳腺癌出現(xiàn)骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高、高鈣血癥等可疑骨轉移的常規(guī)初篩診斷。乳腺癌分期高于T3N1M0患者進一步行常規(guī)分期檢查。骨ECT檢查也可選擇性用于乳腺癌患者的常規(guī)分期檢查。
MRI、CT和X線檢查是骨轉移的影像學確診檢查方法。對于骨ECT掃描異常的患者，應該針對可疑骨轉移灶部位進行MRI、CT（骨窗）及X線檢查，以確認骨轉移情況，并了解骨破壞的嚴重程度。PET/CT可以直接反映腫瘤細胞對葡萄糖的攝入，已有臨床研究提示，18FDG-PET/CT具有與骨掃描相似的靈敏度，更高的特異度，對乳腺癌骨轉移治療后病情的跟蹤優(yōu)于骨掃描；但是專家組認為目前PET/CT在骨轉移診斷的價值有待進一步研究，臨床并不作為常規(guī)推薦。
所以骨轉移的臨床診斷，ECT可以作為初篩檢查，X線、CT和MRI可以明確有無骨轉移，PET/CT的價值有待進一步研究。臨床上各種診斷方法應該合理應用，必要時需要通過骨活檢取得病理診斷。
16.3 乳腺癌骨轉移的臨床表現(xiàn)
乳腺癌骨轉移多為多發(fā)性溶骨性病變，有些患者在溶骨病變治療后的修復可以在影像學中表現(xiàn)為過度鈣化而被誤診為成骨性改變。對這部分患者應追溯其首診時的X片是否有溶骨性改變。
乳腺癌骨轉移的特點：伴有疼痛的骨轉移嚴重影響患者生活質量，但骨轉移本身一般不直接對生命構成威脅；有效的治療手段較多，不合并內臟轉移的患者生存期相對較長。
16.4 骨轉移的治療
16.4.1 治療目標
乳腺癌骨轉移綜合治療的主要目標：①緩解疼痛，恢復功能，改善生活質量；②預防和治療SRE；③控制腫瘤進展，延長患者生存期。
16.4.2 治療方案
乳腺癌骨轉移，作為復發(fā)轉移性乳腺癌已經(jīng)是全身性疾病，可以選擇的治療手段有：①化療、內分泌治療、分子靶向治療等；②雙膦酸鹽治療；③手術治療；④放射治療；⑤鎮(zhèn)痛和其他支持治療。應根據(jù)患者具體病情，制定個體化綜合治療方案（圖3）。
圖3 乳腺癌骨轉移綜合治療
16.4.3 治療原則
全身治療為主，其中化療、內分泌治療、分子靶向治療作為復發(fā)轉移性乳腺癌的基本藥物治療，雙膦酸鹽類可以預防和治療SRE。合理的局部治療可以更好地控制骨轉移癥狀，其中手術是治療單發(fā)骨轉移病灶的積極手段，放射治療是有效的局部治療手段。
復發(fā)轉移性乳腺癌選擇治療方案，要考慮患者腫瘤組織的激素受體狀況（ER/PR）、HER2情況、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展是否緩慢。原則上疾病進展緩慢的激素反應性乳腺癌患者可以首選內分泌治療，疾病進展迅速的復發(fā)轉移患者應首選化療，而HER2過表達的患者應考慮含曲妥珠單抗的治療方案。
進展緩慢的復發(fā)轉移性乳腺癌的特點：
⑴原發(fā)和（或）復發(fā)轉移灶腫瘤組織ER陽性和（或）PR陽性。
⑵術后PFS較長的復發(fā)轉移患者（如術后2年后出現(xiàn)復發(fā)轉移）。
⑶僅有軟組織和骨轉移，或無明顯癥狀的內臟轉移（如非彌散性的肺轉移和肝轉移，或腫瘤負荷不大且不危及生命的其他內臟轉移）。
激素反應性乳腺癌的概念，是基于患者可能從內分泌治療中獲益的角度來界定哪些患者適合內分泌治療，認為滿足下列條件中的患者有可能從內分泌治療中獲益：
⑴原發(fā)灶和（或）復發(fā)轉移灶ER和（或）PR陽性。
⑵術后無病間期較長。
⑶既往內分泌治療曾獲益。
基于乳腺癌骨轉移一般不直接構成生命威脅，且不合并內臟轉移的患者生存期相對較長，因此盡量避免不必要的強烈化療。而晚期乳腺癌患者，如治療后疾病長期保持穩(wěn)定則應視為臨床獲益，因為持續(xù)穩(wěn)定6個月以上的患者生存期與臨床緩解（CR＋PR）的患者相同?；趦确置谥委煾m合長期用藥，可以盡量延長治療用藥時間，延長疾病控制時間。
絕經(jīng)后復發(fā)轉移性乳腺癌，一線內分泌治療的首選為氟維司群或第3代芳香化酶抑制劑，因為在他莫昔芬治療失敗的復發(fā)轉移性乳腺癌的二線治療中，第3代芳香化酶抑制劑（包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦）比甲地孕酮更有效。在復發(fā)轉移性乳腺癌的一線內分泌治療中，第3代的芳香化酶抑制劑明顯優(yōu)于他莫昔芬。氟維司群500mg在初治4期的一線內分泌治療中明顯優(yōu)于第3代芳香化酶抑制劑，尤其是無內臟轉移的患者。
絕經(jīng)前復發(fā)轉移性乳腺癌激素受體陽性患者適合或需要用芳香化酶抑制劑進行內分泌治療時，首選雙側卵巢切除手術，后續(xù)聯(lián)合芳香化酶抑制劑。藥物性卵巢功能抑制聯(lián)合芳香化酶抑制劑也是可以考慮的方案（但尚缺乏臨床證據(jù)）。
乳腺癌骨轉移患者，如ER和PR陰性、術后無病間隔期短、疾病進展迅速、合并內臟轉移及對內分泌治療無反應者應考慮化療。具體化療方案參考全身治療指南（晚期/復發(fā)轉移性乳腺癌化療部分），但單純骨轉移患者一般不采用聯(lián)合化療。
16.4.4 放射治療
放射治療是乳腺癌骨轉移姑息性治療的有效方法。骨疼痛是骨轉移的常見癥狀，也是影響患者生活質量及活動能力的主要原因。脊椎、股骨等負重部位骨轉移并發(fā)病理性骨折的危險性約30%，病理性骨折將顯著影響患者的生存質量和生存時間。放射治療用于乳腺癌骨轉移治療的主要作用是緩解骨疼痛、減少病理性骨折的危險。
放射治療方法包括體外照射與放射性核素治療2類。
體外照射是骨轉移姑息治療的常用有效方法。體外照射的主要適應證：有癥狀的骨轉移灶，用于緩解疼痛及恢復功能；選擇性用于負重部位骨轉移的預防性放療，如脊柱或股骨轉移。骨轉移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有3種方案：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。3種方案照射的緩解骨疼痛的療效及耐受性差異無統(tǒng)計學意義。單次放療方案的治療費用顯著低于分次照射，但再放療及病理性骨折發(fā)生率高于分次放療。骨轉移單次照射技術尤其適用于活動及搬動困難的晚期癌癥患者。
放射性核素治療對緩解全身廣泛性骨轉移疼痛有一定療效，但是有些核素治療后骨髓抑制發(fā)生率較高，而且恢復較緩慢，約需12周，可能會影響化療的實施。因此，放射性核素治療的臨床使用應充分考慮選擇合適的病例和恰當?shù)臅r機。
放射治療緩解骨痛的有效率為59%～88%。值得注意的是，放療緩解骨痛的顯效需要一定的時間，因此對于在放射治療明顯顯效前的患者及放射治療不能完全控制疼痛的患者，仍然需要根據(jù)患者的疼痛程度使用止痛藥以及必要的雙膦酸鹽治療，可以使用負荷劑量。
16.4.5 手術治療
骨轉移外科治療目的是提高患者生活質量，骨外科技術的進步能夠使癌癥骨轉移患者最大限度解決對神經(jīng)的壓迫、減輕疼痛、恢復肢體功能，從而改善患者生活質量。應對骨轉移患者密切隨訪觀察、早期發(fā)現(xiàn)骨轉移灶、對具有潛在病理骨折的長骨是否需要手術作出恰當?shù)呐袛嗍翘岣呋颊呱钯|量的重要保證。
外科手術治療乳腺癌骨轉移的方法包括骨損傷固定術、置換術和神經(jīng)松解術。固定術治療可考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預期生存時間大于4周的乳腺癌骨轉移患者。預防性固定術治療可考慮選擇性用于股骨轉移灶直徑大于2.5cm，或股骨頸骨轉移，或骨皮質破壞大于50%，預期生存時間大于4周的乳腺癌骨轉移患者。
16.4.6 止痛藥治療
止痛藥是緩解乳腺癌骨轉移疼痛的主要方法。骨轉移疼痛的止痛藥治療應遵循WHO癌癥三階梯止痛指導原則：首選口服及無創(chuàng)給藥途徑；按階梯給藥；按時給藥；個體化給藥；注意具體細節(jié)。止痛藥物包括非甾體類抗炎止痛藥、阿片類止痛藥和輔助用藥。
常用非甾體類抗炎止痛藥包括對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來昔布和氯諾昔康等。
常用阿片類止痛藥包括嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因和美沙酮等。哌替啶不宜用于癌痛治療。
輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗癲癇類藥、神經(jīng)弛緩劑和糖皮質激素等。
非甾體類抗炎止痛藥是骨轉移疼痛藥物止痛治療的基礎用藥，當止痛效果不佳時，或出現(xiàn)中重度疼痛時，推薦合用阿片類止痛藥。選擇阿片緩釋劑按時用藥，有利于持續(xù)緩解骨疼痛。然而，骨轉移疼痛患者在持續(xù)慢性疼痛的同時，大約63%的骨轉移患者伴有突發(fā)性（爆發(fā)性）疼痛。對頻繁發(fā)作的突發(fā)性疼痛的患者，可以通過增加止痛藥的按時用藥劑量緩解疼痛。對少數(shù)患者，無法通過增加止痛藥劑量控制疼痛，甚至因無法耐受藥物不良反應，而不能增加用藥劑量。控制突發(fā)性疼痛的主要方法是備用速效或短效止痛藥?？刂仆话l(fā)性疼痛的短效止痛藥單次用藥劑量一般為日用劑量的5%～10%。對于難治的突發(fā)性疼痛患者，可考慮使用患者自控藥泵法給藥。發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛時，應根據(jù)病情選擇輔助用藥。例如出現(xiàn)灼痛、墜脹痛等表現(xiàn)時，可選擇合用阿米替林、去甲替林或多慮平等三環(huán)類抗抑郁劑；出現(xiàn)電擊樣疼痛或槍擊樣疼痛等表現(xiàn)時，可選擇合用加巴噴丁或卡馬西平等藥物。止痛藥可與雙膦酸鹽類藥、放療等方法綜合治療。
16.5 雙膦酸鹽臨床應用專家共識
16.5.1 雙膦酸鹽類藥物的共性和個性
16.5.1.1 作用原理
雙膦酸鹽是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細胞聚集于礦化骨基質后，通過酶水解作用導致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用。雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞成熟，抑制成熟破骨細胞的功能，抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集，抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質。
16.5.1.2 適應證
①高鈣血癥；②骨痛；③治療和預防SRE。SRE對乳腺癌骨轉移患者的生活質量具有至關重要的影響，它包括病理性骨折、脊髓壓迫、為了緩解骨痛或預防和治療病理性骨折或脊髓壓迫而進行放療、骨骼手術、改變抗癌方案以治療骨痛、惡性腫瘤所致高鈣血癥。目前在乳腺癌骨轉移中使用雙膦酸鹽的主要目的正是降低SRE的發(fā)生率。
臨床研究證實，雙膦酸鹽可以有效治療乳腺癌的骨轉移。正如英國國家臨床推薦治療方案研究所（NICE）的建議，這類藥物目前正被廣泛用于治療晚期乳腺癌的骨并發(fā)癥。而隨后的臨床研究證明，雙膦酸鹽可以預防乳腺癌骨轉移患者發(fā)生SRE。所以乳腺癌骨轉移，如果預期的生存期大于等于3個月，且血肌酐低于30mg/L，在治療病情所需的化療和激素治療的同時，應及時給予雙膦酸鹽治療。
16.5.1.3 臨床用藥及使用方法
雙膦酸鹽化學結構中與中心碳原子連接的側鏈不同，雙膦酸鹽類藥物的臨床活性和功效亦有所不同。
第1代雙膦酸鹽以氯膦酸二鈉為代表，這些藥物在30年前進入臨床使用。用量和用法：氯膦酸二鈉目前有靜脈、口服2種制劑可供選擇，雙膦酸鹽口服制劑方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內分泌藥物聯(lián)合使用。臨床上也可以先采用靜脈滴注氯膦酸二鈉400mg/d，連用3d，而后口服氯膦酸二鈉1600mg/d，共3～4周作為1個周期的用法。氯膦酸二鈉主要經(jīng)腎臟清除，因此，在氯膦酸二鈉治療過程中一定要維持足夠的水分攝入。氯膦酸二鈉膠囊應整粒吞服。任何情況下不能將氯膦酸鹽與含有鈣或其他二價陽離子的牛奶、食物或藥物同服，因為它們會減少氯膦酸鹽的吸收。
第2代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉，這些藥物抑制骨吸收的體外活性作用要強于第1代藥物。用量和用法：帕米膦酸鹽靜脈滴注，每次60～90mg，輸注時間不短于2h，每3～4周用藥1次。
第3代為具有雜環(huán)結構的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸和不含環(huán)狀結構含氮的伊班膦酸，作用強度和療效比第2代進一步提高。用量和用法：唑來膦酸鹽4mg，靜脈注射大于15min，每3～4周注射1次。伊班膦酸鹽6mg，靜脈注射大于15min，每3～4周注射1次。
⑴伊班膦酸治療轉移性骨?。撼Ｒ?guī)劑量為6mg，靜脈注射大于15min，每3～4周注射1次。
⑵伊班膦酸負荷劑量：伊班膦酸負荷劑量可快速緩解伴有嚴重疼痛的轉移性骨痛患者，使用方法：6mg/d，連續(xù)3d靜脈注射，以后每3～4周常規(guī)使用6mg/次。
伊班膦酸目前在國外有靜脈滴注、口服2種制劑可供選擇，靜脈滴注6mg伊班膦酸和口服50mg伊班膦酸療效相當，而口服制劑可方便在家用藥，也方便和口服化療藥物和內分泌藥物聯(lián)合使用。
16.5.2 雙膦酸鹽的使用適應證和用藥時機
具體使用情況見表5。單個隨機臨床研究提示，乳腺癌骨轉移需接受雙膦酸鹽治療者也可考慮地諾單抗注射治療。
表5 雙膦酸鹽推薦使用情況專家觀點
推薦使用雙膦酸鹽
骨轉移引起的高鈣血癥
骨轉移引起的骨痛
ECT異常，X線（或CT、或MRI）證實的骨轉移
ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞
影像學診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀
不推薦使用雙膦酸鹽
ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞
存在骨轉移風險（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者
16.5.3 雙膦酸鹽的使用方法及注意事項
⑴在使用雙膦酸鹽前，應該檢測患者血清電解質水平，重點關注血肌酐、血清鈣、血磷和鎂等指標。
⑵臨床研究表明，第1代氯膦酸鹽、第2代帕米膦酸鹽和第3代唑來膦酸和伊班膦酸鹽都有治療乳腺癌骨轉移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預防和治療SRE。已有臨床研究結果顯示，第3代雙膦酸鹽唑來膦酸和伊班膦酸有療效更好、毒性更低和使用更方便的優(yōu)點。
⑶選擇藥物治療應考慮患者的一般狀況和疾病的總體情況及同時接受的治療。靜脈內使用唑來膦酸和伊班膦酸具有輸液時間更短的優(yōu)勢。
⑷雙膦酸鹽可以與放療、化療、內分泌治療、止痛藥聯(lián)合使用。
⑸長期使用雙膦酸鹽聯(lián)合治療時應每日補鈣和維生素D，劑量為鈣1200～1500mg/d及維生素D3400～800U。
⑹在輕、中度腎功能不全（肌酐清除率大于30mL/min）的患者中無需調整劑量，但嚴重腎功能不全（肌酐清除率小于等于30mL/min）患者，應根據(jù)不同產(chǎn)品的說明書進行劑量調整或延長輸注時間。
⑺鑒于有文獻報道少數(shù)患者在長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生下頜骨壞死的風險，所以使用雙膦酸鹽前應進行口腔檢查，注意每日口腔清潔，用藥期間盡量避免包括拔牙等口腔手術。
16.5.4 用藥時間及停藥指征
16.5.4.1 用藥時間
在乳腺癌骨轉移全身治療基礎上加用唑來膦酸，或伊班膦酸，或帕米膦酸二鈉，或地諾單抗每個月1次。對于病情穩(wěn)定者，連用12次后可每3個月1次。
16.5.4.2 停藥指征
⑴使用中監(jiān)測到不良反應，且明確與雙膦酸鹽相關。
⑵治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，出現(xiàn)其他臟器轉移并危及生命。
⑶臨床醫(yī)生認為有必要給藥時。
⑷經(jīng)過其他治療后骨痛緩解，不是停藥指征。
16.5.5 生化標志物
目前有部分生化指標可能幫助醫(yī)生了解患者對雙膦酸鹽的治療反應，但目前局限于科研領域，不建議臨床使用。
16.5.6 臨床資料和專家觀點
16.5.6.1 雙膦酸鹽預防骨轉移的作用
盡管已有研究提示，雙膦酸鹽可能有預防骨轉移的作用，并可能有潛在的預防內臟轉移的作用，但雙膦酸鹽預防骨轉移的臨床研究仍在進行中。所以對于沒有骨轉移影像學證據(jù)的患者，以及出現(xiàn)骨外轉移但沒有骨轉移證據(jù)的患者，目前均不推薦使用雙膦酸鹽。
16.5.6.2 雙膦酸鹽作為乳腺癌術后輔助治療用藥
體外研究顯示，雙膦酸鹽藥物有抗腫瘤作用，多項臨床研究及meta分析結果，乳腺癌術后標準放療、化療、內分泌治療基礎上，加用雙膦酸鹽治療對于絕經(jīng)后可顯著降低復發(fā)轉移、遠處轉移和骨轉移風險，且顯著降低乳腺癌相關死亡風險。目前，美國臨床腫瘤學會（ASCO）指南推薦雙膦酸鹽可作為絕經(jīng)后（包括絕經(jīng)前使用卵巢功能抑制劑患者）乳腺癌術后輔助內分泌期間治療用藥。具體推薦用藥用法為：唑來膦酸4mg，靜脈注射大于15min，每6個月1次，持續(xù)3～5年；氯膦酸1600mg口服，每日1次，持續(xù)2～3年。
16.5.6.3 乳腺癌患者抗腫瘤治療引起的骨丟失
抗腫瘤治療引起的骨丟失是應該引起重視的臨床問題，可以發(fā)生在老年患者、化療后、激素治療尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑制劑治療后，根據(jù)ASCO骨健康指南，應該檢測骨密度，并根據(jù)結果考慮是否使用雙膦酸鹽藥物。絕經(jīng)前女性正在接受可能導致早絕經(jīng)的治療（化療，卵巢去勢）的患者都應該常規(guī)檢查骨密度。T評分低于-2.5開始使用雙膦酸鹽；T評分在-2.5～-1.0之間患者考慮使用雙膦酸鹽；而T評分高于-1.0的患者則不建議使用雙膦酸鹽。雙膦酸鹽治療骨質疏松的用法和治療骨轉移的用法不一樣，可以每3～6個月使用1次，并且要根據(jù)治療后T評分的改變調整用藥。而乳腺癌患者由于其年齡和治療均有可能存在骨質疏松，醫(yī)生應常規(guī)對這些女性的骨骼健康進行評估，目前不推薦將雙膦酸鹽用于骨質疏松的預防。
16.5.6.4 發(fā)生SRE后是否換藥預防SRE再次發(fā)生的問題
發(fā)生某些特殊SRE（高鈣血癥、骨手術、放療）后，在臨床研究中會作為觀察終點停止使用雙膦酸鹽，但臨床實踐中不應該停用，而應該繼續(xù)用藥。但某一類雙膦酸鹽使用過程發(fā)生首次骨轉移加重的SRE后，可以考慮換用另一類雙膦酸鹽。也有專家認為換藥是否獲益有待更多的臨床研究數(shù)據(jù)支持。
責任編輯：腫瘤資訊-Ruby
張俊