融媒體記者鳳鳳在很多人眼中，南京不是南京，而是承載著“六朝煙水氣”的金陵……在這有“天下文樞”之稱的古都，步入充滿科技?xì)庀⒌闹袊t(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師年會會場，讓人不禁有一種連接了過去與未來的奇妙感覺?；蛟S正是在這種潛移默化中，《醫(yī)師報》記者看到

融媒體記者 鳳鳳

在很多人眼中，南京不是南京，而是承載著“六朝煙水氣”的金陵……

在這有“天下文樞”之稱的古都，步入充滿科技?xì)庀⒌闹袊t(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師年會會場，讓人不禁有一種連接了過去與未來的奇妙感覺?；蛟S正是在這種潛移默化中，《醫(yī)師報》記者看到那個“冰球”能治療腫瘤時，“素月分輝，明河共影，表里俱澄澈……肝膽皆冰雪” 便在腦中揮之不去了?！氨颉钡拿謽O富哲學(xué)性——冷凍消融。這個“冰球”到底為什么能讓腫瘤消于無形？帶著這樣的好奇，記者對會上分享了冷凍消融經(jīng)驗的中國人民解放軍總醫(yī)院放射診斷科肖越勇教授和中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科范衛(wèi)君教授進(jìn)行了訪談。

把握住原理才能做好消融

肖教授介紹，“消融”一詞來源于拉丁語，本意是冰山逐漸融化的過程。人類采用冷凍治療疾病的歷史可以追溯到3500年前，主要是用冰塊治療體表的疾病，那時還沒有消融的概念。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的建立和冷凍設(shè)備的發(fā)展，才算真正實現(xiàn)了冷凍消融技術(shù)。

肖越勇教授

總體來看，消融主要分為兩大類，即化學(xué)消融和能量消融?；瘜W(xué)消融是通過向腫瘤內(nèi)注射化學(xué)藥物，比如無水酒精，讓腫瘤細(xì)胞壞死。這類方法盡管目前仍在用，但是其效果不夠理想。能量消融則具有高效、可控的優(yōu)點(diǎn)，目前是主流技術(shù)。能量消融又分為熱消融、冷消融和電穿孔消融三種。熱消融本質(zhì)上是使局部組織溫度升高，實現(xiàn)區(qū)域內(nèi)細(xì)胞凝固性壞死的過程，就像煮雞蛋一樣，使具有生物活性的組織變性壞死。冷消融則是通過局部組織反復(fù)凍融，消融區(qū)溫度降至-40℃以下，利用細(xì)胞內(nèi)不規(guī)則的冰晶破壞細(xì)胞膜，實現(xiàn)組織的液化性壞死。

小冰球消滅大腫瘤

臨床應(yīng)用方面，與熱消融相比，冷消融有其特有的優(yōu)勢。首先，熱消融在超聲、CT、磁共振等影像學(xué)檢查下，可視性不強(qiáng)。醫(yī)生很難清楚地看到消融邊界。而冷凍消融是通過設(shè)備和探針形成“冰球”，其邊界無論在超聲、CT、磁共振下都看得非常清楚，這是冷消融的優(yōu)勢之一。

另外，冷凍消融利用多針組合更容易做到適形，即形成非常接近腫瘤實際形狀的“冰球”?？陀^上，所有的惡性腫瘤都是不規(guī)則生長的；因此我們的最適消融的范圍不能是一個規(guī)則的圓形或橢圓形。冷凍消融的一大優(yōu)點(diǎn)就是可以根據(jù)腫瘤的形狀設(shè)計多針布針，單根針的冰球可以與鄰近針的冰球融合，從而盡量契合我們臨床觀察到的腫瘤形狀，實現(xiàn)更好的適形。

第三個優(yōu)點(diǎn)要數(shù)對于周圍正常組織保護(hù)較好。肖教授介紹，做消融的時候，我們總是希望最大限度破壞腫瘤，而不傷害到周圍的組織結(jié)構(gòu)，尤其是血管、腸管、膽管、輸尿管等重要結(jié)構(gòu)。但是，如果腫瘤與這些結(jié)構(gòu)毗鄰，熱消融產(chǎn)生的熱輻射和熱傳導(dǎo)就可能對這些組織結(jié)構(gòu)造成損壞。而冷凍消融形成的冰球?qū)τ诩?xì)胞間質(zhì)，結(jié)締組織保護(hù)較好，因此減少了正常組織結(jié)構(gòu)的損傷。另外，對于骨腫瘤患者，熱消融會帶來比較嚴(yán)重的疼痛，而冷凍消融的低溫則能起到麻醉局部神經(jīng)，緩解疼痛的效果?？梢姡M管多數(shù)情況下，冷消融和熱消融的適應(yīng)證既互補(bǔ)又有所重疊。但是基于冷消融的特點(diǎn)，其不可替代性也十分明確。

過去的研究證明，消融技術(shù)對于許多惡性腫瘤的療效可以與外科手術(shù)相媲美，在腫瘤治療中占據(jù)非常重要的地位。肖教授表示，能夠手術(shù)切除的腫瘤僅有不到40%，剩下的一多半患者除了消融，就只有放療和藥物治療了。而放療和藥物治療很難根除體積比較大的腫瘤，所以就要寄希望于消融了。消融可以在比較短的時間內(nèi)使腫瘤細(xì)胞壞死，效率非常高。冷凍消融尤其適合用于治療體積大的腫瘤。因為冷凍消融后局部的液化壞死物質(zhì)吸收較熱消融更快，此外對于肝臟和腎臟的功能保護(hù)會更好。

消融適應(yīng)證的拓展空間還很大

對于“度”的把握既是重點(diǎn)，也是難點(diǎn)。消融范圍不足會導(dǎo)致腫瘤殘留，消融過度又會帶來一些副作用，這是目前消融技術(shù)面臨的技術(shù)難點(diǎn)。除了不斷豐富醫(yī)生的臨床經(jīng)驗外，研發(fā)人工智能消融計劃系統(tǒng)或許有助于突破這一瓶頸。肖教授表示，消融技術(shù)，尤其是冷凍消融在腫瘤治療領(lǐng)域的發(fā)展?jié)摿薮?。除了顱內(nèi)腫瘤情況比較特殊外，其他臟器腫瘤多數(shù)都可采用消融技術(shù)治療。隨著循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累，相信未來消融技術(shù)的適應(yīng)證會進(jìn)一步擴(kuò)大。

免疫治療 識破狡猾的腫瘤細(xì)胞

范衛(wèi)君教授介紹，盡管腫瘤的免疫治療稱得上是一個老話題了，但是過去如LAK細(xì)胞，CIK等細(xì)胞免疫治療的效果不佳。直至針對PD-1/PD-L1的研究結(jié)論越來越明確，以及CTLA，PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問世，才為免疫治療領(lǐng)域帶來了重大突破，使近兩年的免疫治療達(dá)到了比較理想的效果。

腫瘤對于人體來說，就像入侵的敵人，其產(chǎn)生的一些產(chǎn)物會被自身的激活的T細(xì)胞等免疫細(xì)胞識別，從而排除、殺滅腫瘤?？梢娫诿庖呦到y(tǒng)的監(jiān)視作用下，大多數(shù)情況下腫瘤無法形成。但是，“狡猾”的腫瘤為了避開免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，攜帶了逃逸免疫監(jiān)視的“裝備”。比如，腫瘤表面攜帶的PD-L1分子可以與T細(xì)胞表面的PD-1分子結(jié)合，形成“狼狽為奸”的狀態(tài)，使T細(xì)胞無法識別“敵人”。

針對這種情況，采用PD-1抗體，使腫瘤表面的PD-L1分子不能與T細(xì)胞表面的PD-1分子結(jié)合，相當(dāng)于給T細(xì)胞修煉個“火眼金睛”，讓它重新獲得識別“敵人”的能力。不過，人體各個器官腫瘤的免疫狀態(tài)和對免疫治療的反應(yīng)能力存在差異，免疫治療的效果也不盡相同。范教授介紹，盡管如此，如果采用了適當(dāng)?shù)穆?lián)合治療策略，免疫治療仍然不失為一個令人驚喜的突破口。

冷凍消融聯(lián)合免疫治療終結(jié)“滿天星”轉(zhuǎn)移瘤

范教授曾治療過一例黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過手術(shù)切除后又發(fā)生彌漫性肝轉(zhuǎn)移。最初還沒有抗PD-1藥物時，只能采用栓塞方法治療，可惜效果很不理想。也嘗試了微波消融，然而微波消融的效果更差，消融后腫瘤幾乎處于失控狀態(tài)。正在走投無路的時候，轉(zhuǎn)機(jī)來了?？筆D-1藥物的出現(xiàn)給了患者新希望。于是，范教授決定為患者嘗試一下。同時，考慮到之前熱消融的效果不好，就制定了冷凍消融聯(lián)合抗PD-1藥物的策略。

冷凍消融聯(lián)合免疫治療的策略沒有令人失望，患者堪稱“滿天星”般的腫瘤終于得到有效的控制和緩解。范教授表示，這例患者病情非常有代表性，后來為他制定的治療策略思路其實也是有跡可循的。黑色素瘤即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，通常對免疫治療的反應(yīng)比較好，唯獨(dú)肝轉(zhuǎn)移是個特例。這是由肝臟的免疫特殊性決定的。可以說，不僅是黑色素瘤，其他腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移也都會使免疫治療的效果大打折扣。于是，制定治療策略時就考慮到了冷凍消融的免疫激活效果。

冷凍消融與免疫治療相輔相成

其實，目前的消融技術(shù)都具有一定的免疫激活作用。范教授介紹，消融技術(shù)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死，這個過程中釋放的特異性抗原可以激活免疫系統(tǒng)。不過，不同的消融技術(shù)誘發(fā)的免疫反應(yīng)存在差別。效果好壞主要取決于活性抗原的保留和活性抗原是否能順利進(jìn)入血液循環(huán)兩個方面。熱消融通過高溫導(dǎo)致腫瘤凝固性壞死，即使有一部分活性抗原但也無法進(jìn)入血液。因此，熱消融激活的免疫反應(yīng)是有限的。冷凍消融通過低溫使腫瘤發(fā)生液化壞死，更有利于活性抗原的保存和釋放入血液循環(huán)，從而發(fā)揮刺激體內(nèi)淋巴細(xì)胞的作用。

持續(xù)探索 冷凍消融聯(lián)合免疫治療前景可期

談及對冷凍消融聯(lián)合免疫治療方法的期待，范教授表示，對于前述黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者來說，在山窮水盡疑無路的情況下，冷凍消融聯(lián)合免疫治療神奇的為他打開了一扇大門。但是，不得不承認(rèn)，其中仍然有一些問題尚待解決。如冷凍消融達(dá)到什么程度與免疫治療聯(lián)合效果最好，以及在哪個時間點(diǎn)與免疫治療聯(lián)合最佳等。可以說，冷凍消融聯(lián)合免疫治療的探索之路還很遠(yuǎn)，不過在很多臨床試驗中，冷凍消融聯(lián)合免疫治療已經(jīng)看到了很理想的效果，具有廣闊的發(fā)展前景。

科技傳送門

冷凍消融技術(shù)利用焦耳 - 湯姆孫效應(yīng)，過高壓氬氣（或其他冷媒）在冷凍探針上快速膨脹（絕熱膨脹）吸收周圍熱量，使組織溫度迅速下降至極低溫度（-150℃）導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成，細(xì)胞破裂以及腫瘤微靜脈動脈內(nèi)膜損傷，血栓形成，腫瘤細(xì)胞因缺血、缺氧而死亡。消融后留在原位的死亡腫瘤組織，還可作為抗原，促進(jìn)機(jī)體發(fā)生抗腫瘤免疫反應(yīng)。

2021中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師年會上，一款強(qiáng)大的冷凍消融技術(shù)與大家見面了。最新的冷凍消融技術(shù)不僅完全繼承以往技術(shù)的多種優(yōu)勢，還具備三大亮點(diǎn)：

• 十個冷凍消融針連接通道（每個通道支持兩個針端口），可為術(shù)者提供靈活可定制的布針方案；
• 4點(diǎn)測溫功能，實現(xiàn)對冰球的形成進(jìn)行精準(zhǔn)控制和監(jiān)測；
• 無需氦氣輔助也可完成加熱流程，降低醫(yī)療成本。

創(chuàng)新的冷凍消融技術(shù)集多種優(yōu)勢于一身，勢必將為我國腫瘤冷凍消融療法提供更加穩(wěn)定、可靠并且高效經(jīng)濟(jì)的解決方案。