在肺癌病人實(shí)際治療過程中，一直采取的治療措施是先使用一代靶向藥物，然后再根據(jù)基因變異情況使用新一代的靶向藥物，這個(gè)也被稱之為靶向藥物的“順序給藥治療”。但是，這種治療理念逐漸地被懷疑，因?yàn)槿绻苯邮褂眯乱淮邢蛩幬?，患者有可能獲得更長的無進(jìn)

在肺癌病人實(shí)際治療過程中，一直采取的治療措施是先使用一代靶向藥物，然后再根據(jù)基因變異情況使用新一代的靶向藥物 ，這個(gè)也被稱之為靶向藥物的“順序給藥治療”。

但是，這種治療理念逐漸地被懷疑，因?yàn)槿绻?直接使用新一代靶向藥物，患者有可能獲得更長的無進(jìn)展生存時(shí)間，更低的毒性，以及對(duì)腦病灶的控制，因此也有不少專家呼吁直接在一線就開始使用新一代靶向藥物。

目前，支持這兩派的人都聲稱有臨床試驗(yàn)證據(jù)，那么究竟哪種方式好？

昨天剛剛發(fā)布自然雜志子刊的一篇綜述回顧了目前研究數(shù)據(jù)，做出了總結(jié)。癌度為大家編譯了這篇文章，帶大家一起走進(jìn)這個(gè)肺癌靶向藥物使用次序的辯論世界：

首先說明，文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)主要針對(duì)的是肺癌中最主流的兩個(gè)靶向藥物集群：

一個(gè)是針對(duì)EGFR基因的靶向藥物，如易瑞沙、特羅凱和泰瑞沙；

另一個(gè)是針對(duì)ALK基因的靶向藥物，如克唑替尼、艾樂替尼和勞拉替尼。

EGFR靶點(diǎn)的靶向治療世界

EGFR第一代藥物是易瑞沙、特羅凱和凱美納，第二代藥物是阿法替尼和達(dá)克替尼。

當(dāng)病人使用第一代靶向藥物的時(shí)候，會(huì)有50%的概率出現(xiàn)EGFR基因的T790M突變，使用第三代藥物泰瑞沙（也稱奧希替尼）治療。

如上圖所示，當(dāng)?shù)谌邢蛩幬锬退幍臅r(shí)候，根據(jù)是否有C797S以及與T790M的構(gòu)型來選擇聯(lián)合靶向治療，或者化療。

總體上EGFR靶點(diǎn)的靶向藥物多，而且在不同的治療時(shí)節(jié)都有很多選擇和方式，在決定選擇哪一種治療策略的時(shí)候，需要結(jié)合病理分型和基因檢測。

ALK靶點(diǎn)的靶向治療世界

ALK的第一代藥物是克唑替尼 ，但是耐藥基因突變譜比較復(fù)雜，可能會(huì)涉及多個(gè)ALK基因位點(diǎn)，這個(gè)比例占到了56%，ALK的二代藥物包含艾樂替尼、色瑞替尼、布格替尼（AP26113）、勞拉替尼（3922）。

相比EGFR靶點(diǎn)，ALK靶點(diǎn)的耐藥機(jī)制更為復(fù)雜，而且ALK靶點(diǎn)的靶向藥物往往比較貴。

因此在選擇藥物的時(shí)候應(yīng)該有所抉擇，最好結(jié)合病理分型和基因檢測的結(jié)果來進(jìn)行確定。

沒有較好治療策略的時(shí)候，可以試著參加臨床試驗(yàn)或者進(jìn)行化療。

靶向藥物用藥順序怎么選？

注意本文的下一代的靶向藥物，對(duì)于EGFR靶點(diǎn)是指泰瑞沙，對(duì)于ALK靶點(diǎn)是指艾樂替尼、色瑞替尼、布格替尼和勞拉替尼。

我們先來看一下EGFR靶點(diǎn)不同靶向藥物，在無進(jìn)展生存時(shí)間這個(gè)維度的數(shù)值比較情況，很多臨床試驗(yàn)給了我們一些參考和啟示。

如上圖所示，對(duì)于EGFR靶點(diǎn)，如果是先是一代，病人足夠幸運(yùn)是T790M突變陽性，然后再使用三代EGFR靶點(diǎn)藥物，則無進(jìn)展生存時(shí)間是最長的。

而且大家注意到一線使用達(dá)克替尼的PFS是14.7個(gè)月，如果加上二線泰瑞沙的10.1個(gè)月，那就是24.8個(gè)月，這自然是比一線使用泰瑞沙實(shí)惠。

這里所有的可能性是病人一代靶向藥物耐藥之后，要是存在T790M突變才可以。

圍繞EGFR靶點(diǎn)，估計(jì)是否一線直接使用泰瑞沙，還需要繼續(xù)爭論一段時(shí)間。

之前有專家呼吁直接用新一代靶向藥物，這不僅僅是提現(xiàn)在無進(jìn)展生存時(shí)間PFS的相加的數(shù)目上，還會(huì)表現(xiàn)在新一代靶向藥物對(duì)腦病灶的控制能力，以及對(duì)生活質(zhì)量的改善。

以ALK基因突變?yōu)槔?，?2-23%的ALK突變的肺癌病人在診斷的時(shí)候就已經(jīng)有了中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，在使用第一代ALK靶向藥物克唑替尼的時(shí)候這個(gè)比例增加到了45-70%，而新一代的ALK靶向藥物如色瑞替尼、艾樂替尼的腦部病灶控制活性就好很多，使用色瑞替尼的病人有45%的病人有腦部病灶應(yīng)答，艾樂替尼的病人則是64%有腦部病灶的應(yīng)答。

標(biāo)準(zhǔn)劑量的布格替尼（AP26113）的腦部應(yīng)答率達(dá)到了67%，腦部病灶中位無進(jìn)展生存時(shí)間PFS達(dá)到了18.4個(gè)月。

而且如果病人使用過2種以上ALK靶向藥物且腦部病情進(jìn)展后，使用三代ALK藥物勞拉替尼又可以獲得42%的控制，勞拉替尼的腦脊液的滲透率可以達(dá)到75%。

也就是對(duì)于ALK突變的病人，直接使用新一代靶向藥物，可能更好地可以控制腦部病灶的進(jìn)展，可以改善生活質(zhì)量。這就不單單是把PFS相加起來的數(shù)目問題了。

如上圖所示，上面這個(gè)ALK靶點(diǎn)的靶向藥物的臨床試驗(yàn)表明，其實(shí)在一線使用克唑替尼似乎不是很有優(yōu)勢，而且克唑替尼對(duì)腦部病灶的控制較弱。

而如果再一線使用艾樂替尼、色瑞替尼則病人獲益應(yīng)該是最好的。

從上圖來看，二線使用布格替尼的效果似乎優(yōu)于艾樂替尼，但目前還沒有布格替尼一線治療ALK突變病人的治療數(shù)據(jù)，而且最重要的是二代ALK藥物對(duì)腦病灶的控制能力都不錯(cuò)，這對(duì)于病人的生活質(zhì)量是影響很大的。

一個(gè)比較明顯的加減法題目，病人一線使用克唑替尼，二線使用色瑞替尼的無進(jìn)展生存時(shí)間總和是16.3個(gè)月，而一線使用色瑞替尼的PFS是16.6個(gè)月。

如果病人一線使用克唑替尼，二線使用艾樂替尼的PFS總和為10.9個(gè)月加9.6個(gè)月，總和為20.5個(gè)月，但是一線使用艾樂替尼的PFS是25.7個(gè)月。

也就是先用克唑替尼一線，再用其他二線ALK藥物的PFS上是不利的。

結(jié)合腦部病灶的控制能力，這些也說明了為何臨床專家在呼吁一線使用新一代ALK靶向藥物。當(dāng)然價(jià)格也是一個(gè)因素，賣的便宜點(diǎn)估計(jì)就好了。

結(jié)語

最后總結(jié)一下本文的重點(diǎn)：

1. 目前圍繞肺癌EGFR和ALK靶點(diǎn)的最佳靶向治療策略仍然存在爭議。

即一代藥物耐藥后使用新一代靶向藥物（順序治療），還是直接一線就用新一代靶向藥物。兩種策略都有優(yōu)缺點(diǎn)，需要結(jié)合病人的各種條件綜合權(quán)衡。

2. EGFR靶點(diǎn)的最佳策略之爭還將繼續(xù)，尤其二代藥物達(dá)克替尼的PFS可以達(dá)到14.7個(gè)月，幾乎追上了三代藥物泰瑞沙。

而如果這部分病人再可從泰瑞沙治療受益，將會(huì)是獲益最大的群體。

3. ALK靶點(diǎn)的靶向藥物，從上面的圖示可以看出，一線使用新一代ALK靶向藥物是比一線使用克唑替尼，不管是PFS、腦病灶控制、毒副作用上，都是更好的。

當(dāng)然這里價(jià)格是一方面的因素，呼吁這些藥廠考慮中國國情，降低藥價(jià)，更多的人買藥物達(dá)到薄利多銷。

關(guān)于肺癌EGFR、ALK靶向藥物的使用策略就給大家編譯到這里，關(guān)于本文有什么不懂的地方，歡迎關(guān)注癌度公眾號(hào)，加入癌度微信交流群咨詢。

參考文獻(xiàn)：

Gonzalo Recondo，et al., Making the first move in EGFR-driven or ALK-driven NSCLC: first-generation or next-generation TKI?, Nature Reviews Clinical oncology ,14 August 2018