從根本上說，癌癥是一種基因疾病，是細(xì)胞由于各種遺傳因素或者后天刺激發(fā)生了突變，有一些突變改變了參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和與組織環(huán)境相互作用的途徑，促使細(xì)胞無法控制的惡性增殖，最終成為癌細(xì)胞團(tuán)?？茖W(xué)家已經(jīng)鑒定出一組特定的腫瘤DNA變化，因此腫瘤患者不

從根本上說，癌癥是一種基因疾病，是細(xì)胞由于各種遺傳因素或者后天刺激發(fā)生了突變，有一些突變改變了參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和與組織環(huán)境相互作用的途徑，促使細(xì)胞無法控制的惡性增殖，最終成為癌細(xì)胞團(tuán)。

科學(xué)家已經(jīng)鑒定出一組特定的腫瘤DNA變化，因此腫瘤患者不再是僅根據(jù)病理分型選擇化療藥物，而可以通過基因檢測，發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)，為患者制定更加有效，副作用更小的化療，靶向，免疫治療方案，以及家族癌癥風(fēng)險(xiǎn)評估。

一個患者一套方案的個體化診療時代已經(jīng)到來。

對腫瘤基因檢測來說，有時會帶來新的治療希望和藥物選擇，常常能幫助醫(yī)生更全面深刻地了解每顆腫瘤，總是窮盡技術(shù)的極限尋找對患者可能有用的信息，希望大家都能通過權(quán)威的檢測獲得合理的用藥方案。

關(guān)于癌癥基因檢測，很多患者對此知之甚少，針對病友們常見的關(guān)于基因檢測的問題和誤區(qū)，供大家參考。

一，什么是癌癥基因？

人的DNA是遺傳物質(zhì)的載體，而基因就是DNA中真正有含義的片段。癌友之所以會得腫瘤，歸根結(jié)底是由于身體內(nèi)累積了許多有害的基因突變，千奇百怪的變異，最終導(dǎo)致了癌癥。

癌細(xì)胞中可能發(fā)生許多類型的基因改變。主要類型包括：

基于DNA的改變

堿基替換，插入或缺失，拷貝數(shù)變異，重排

基于mRNA的改變

mRNA可以在癌癥中存在或不存在。當(dāng)存在時，它們有時會“過度表達(dá)”（表達(dá)水平高于正常水平）。通常在DNA水平檢測突變更容易，而如果要檢測ALK,ROS,NTRK等近兩年靶向研究突破重大的融合突變，則需要在mRNA水平上檢測才更為準(zhǔn)確。

基于蛋白質(zhì)的改變

蛋白質(zhì)可以在癌癥中存在或不存在。 使用免疫組織化學(xué)（IHC）可以檢測蛋白質(zhì)的突變或缺失。在臨床用藥過程中，檢測蛋白質(zhì)水平對用藥指導(dǎo)也具有重要的意義。例如，在肺癌中，針對EGFR靶向藥的選擇是基于DNA水平的敏感性檢測，而非蛋白層面的免疫組化（IHC）檢測。但是，最近的一項(xiàng)研究表明，與單獨(dú)化療相比，使用免疫組化（IHC）測量的高水平EGFR表達(dá)可預(yù)測對西妥昔單抗（抗EGFR抗體）聯(lián)合化療的反應(yīng)。

二，什么是癌癥的基因檢測？

癌癥是一種遺傳疾病，也就是說，它是由控制細(xì)胞生長和分裂方式的DNA變化引起的。這些變化是可以遺傳的，但是大多數(shù)變化是在人的一生中隨機(jī)發(fā)生的，這可能是由于細(xì)胞分裂或暴露于破壞性DNA的致癌物所致。

每個人的癌癥都有獨(dú)特的遺傳變化組合，癌癥的基因檢測是一種識別這些獨(dú)特DNA變化的檢測。

在某些情況下，了解癌癥中的遺傳變異可以幫助確定治療計(jì)劃。尤其是目前的靶向治療，僅對具有特定類型突變的癌細(xì)胞有效。

例如，基因檢測在某些人的肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了使細(xì)胞迅速分裂的EGFR基因突變，那么這些患者就可以使用針對EGFR突變的靶向藥如易瑞沙，特羅凱等。

三，腫瘤基因檢測的類型和適應(yīng)人群?

腫瘤易感基因檢測：

主要檢測遺傳多態(tài)性，適合家族中有成員診斷出癌癥的人群，這類檢測的特點(diǎn)是頻率高，致病性低，通常不直接致病，而是增加患病的風(fēng)險(xiǎn)。

遺傳性腫瘤基因檢測：

主要檢測胚系突變，適合近親患有罕見的癌癥，且該癌癥與遺傳密切相關(guān)或家族中幾位一級親屬罹患同一種癌癥，家族中患癌成員都與同一個基因突變相關(guān)，如BRCA2與乳腺癌。這類檢測的特點(diǎn)是頻率低，致病性高，一旦攜帶有這種突變，則患癌的概率非常高。

腫瘤臨床基因檢測：

主要包括化療、靶向及免疫等藥物。適合病理檢測明確為惡性腫瘤的患者。通過檢測腫瘤信號通路中特定基因的堿基替換/插入缺失/拷貝數(shù)變異/重排情況，以及與免疫治療相關(guān)的生物標(biāo)志物，比如TMB，PD-L1，MSI，MMR，HLA等，從而找到對特定患者有效的藥物或方案。

腫瘤早期篩查基因檢測：

通過液體活檢技術(shù)對ctDNA（甲基化）進(jìn)行檢測，在腫瘤早期或超早期的時候就能夠發(fā)現(xiàn)基因水平的變化，從而達(dá)到早篩查，早發(fā)現(xiàn)，早診斷及早治療的目的。適合臨床相關(guān)指標(biāo)懷疑癌癥但無法確診的人群。

四，各類癌癥真正需要檢測的基因有哪些？

并不是所有的靶向藥使用之前都需要進(jìn)行基因檢測。

國家衛(wèi)健委之前頒布的《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018 年版）》，明確指出：抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用需在病理組織學(xué)確診后或基因檢測后方可使用。其中也羅列了需要和不需要癌癥基因檢測的常用的小分子靶向藥物和大分子單克隆抗體類藥物。

各類癌癥需要基因檢測的靶向藥和不需檢測的靶向藥一覽表

五，所有的癌癥患者都需要進(jìn)行基因檢測嗎？

廣義上講，所有腫瘤患者均可以接受基因檢測；狹義上講，根據(jù)指南推薦，不同的病種、不同的分期、出于不同的目的，不同的患者，適合做不同的基因檢測。

但是，在癌癥的治療過程當(dāng)中，有一部分人在接受靶向治療前，選擇不做基因檢測，而這種治療方法就叫做盲試。對比基因檢測，盲試也有自己的優(yōu)勢，比如即能省錢又能節(jié)省時間。那么到底什么情況才可以跳過基因檢測，直接進(jìn)行靶向治療呢？

1、靶向藥單一：一些種類的癌癥，可能突變類型比較單一，對于靶向藥也沒有可選余地，這種情況下，可以選擇盲試，一旦發(fā)現(xiàn)沒有效果，就需要更他療法。

2、生存期不樂觀：對于一些癌癥友友，可能醫(yī)生的預(yù)估不足6個月，并且經(jīng)濟(jì)條件也不好，這種情況，如果拿半個月等一個不確定的結(jié)果的話，就顯得太冒險(xiǎn)，所以不如直接進(jìn)行盲試，把錢用在刀刃上，挑選概率最大的進(jìn)行嘗試，俗稱“闖大運(yùn)”。

六，如何選擇基因檢測方案？

看了上面的介紹，是不是感受到了基因檢測的極端復(fù)雜性——的確是這樣的，每個病人到底應(yīng)該做哪些基因的檢測，才能做到盡可能不遺漏（不錯過治療機(jī)會，不浪費(fèi)標(biāo)本）、又不多花冤枉錢，這里面學(xué)問很大……

腫瘤基因測試范圍從簡單到復(fù)雜。最簡單的測試只檢測一種基因中的一種類型的突變。比如僅在BRAF位置c.1799處尋找特定T到A置換突變的試驗(yàn)。最復(fù)雜的測試可以同時檢測所有主要類型的基因改變，包括替換，重復(fù)，插入，缺失，插入，基因拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變體，包括倒位和易位。

對患者來說，檢測什么基因也是非常關(guān)鍵的，目前醫(yī)院和各大基因檢測公司都有針對不同人群的各類套餐，總結(jié)如下：

1、單癌種小panel檢測：

比如，對于肺癌患者，已知的驅(qū)動基因包括EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET，那么只檢測這些常見突變的基因就可以了。

優(yōu)勢：價(jià)格便宜。拿肺癌舉例，由于中國肺腺癌中超過一半的患者是攜帶EGFR和ALK兩個突變之一，這種方案性價(jià)比較高。

所以，如果患者屬于肺腺癌，而且經(jīng)濟(jì)條件一般，把有限的錢用在刀刃上才是更合理的。

2.二代測序：

二代測序的出現(xiàn)，完美的彌補(bǔ)了傳統(tǒng)單基因檢測和熱點(diǎn)基因檢測的漏洞，使患者用非常寶貴的組織切片，只進(jìn)行一次檢測，就能獲得更為精準(zhǔn)和全面的基因分析，二代測序技術(shù)目前分為三類：

WGS全基因組測序

如果將人類的2萬多個基因比作是一本書，那么WGS測序是將這本書第一頁的第一個字讀到最后一頁的最后一個字。這種檢測可以說是目前最全面的，可同時檢測整個基因組中的替換，重復(fù)，插入，缺失，插入，基因和外顯子拷貝數(shù)變化以及染色體反轉(zhuǎn)和易位。當(dāng)然這種對技術(shù)和生信分析有著最高規(guī)格要求的檢測價(jià)格也是不菲的，不建議一般人選擇，土豪請隨意。

優(yōu)點(diǎn)：最全面。

缺點(diǎn)：昂貴和低產(chǎn)量; 需要完全不同于傳統(tǒng)上用于大多數(shù)突變檢測技術(shù)的DNA制備方法; 需要更多的腫瘤組織; 需要復(fù)雜的生物信息學(xué); 對數(shù)據(jù)存儲和處理有巨大的計(jì)算需求。

WES全外顯子測序

如果將人類的2萬多個基因比作是一本書，那么 WES測序是挑這本書20頁中的外顯子來看，而排除非常重要的內(nèi)含子，因?yàn)槿诤匣虻耐蛔兺ǔr發(fā)生在內(nèi)含子上的，會漏掉ALK,ROS1,NTRK融合這些意義非常重大的用藥靶點(diǎn)。

優(yōu)點(diǎn)：綜合性中等。在同一檢測中，可同時檢測許多基因中的替換，重復(fù)，插入，缺失，插入和外顯子和基因 拷貝數(shù)變化。

缺點(diǎn)：昂貴; 需要完全不同于傳統(tǒng)上用于其他分子突變檢測技術(shù)的DNA制備方法; 需要更多的腫瘤組織; 需要復(fù)雜的生物信息學(xué)。

CGP全面基因組測序

如果將人類的2萬多個基因比作是一本書，那么CGP測序是精準(zhǔn)的挑選第一頁的第三段，第五頁的第四段...這些已明確的跟腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的靶點(diǎn)進(jìn)行檢測，是目前臨床中廣泛使用的。

優(yōu)點(diǎn)：能夠同時檢測單個測定中許多基因中的替換，重復(fù)，插入，缺失，插入和外顯子和基因拷貝數(shù)變化。探針也可以設(shè)計(jì)為捕獲經(jīng)常重新排列的基因中的選擇性易位斷點(diǎn)。

缺點(diǎn)：昂貴; 需要與傳統(tǒng)上用于其他分子突變測定的完全不同的DNA制備方法; 需要更多的腫瘤組織; 需要復(fù)雜的生物信息學(xué)。

七，為什么臨床醫(yī)生更推薦CGP全面基因組測序？

幾年前，醫(yī)生通常會推薦做特定癌腫的若干個基因，一般都在幾個到十幾個不等，這樣可以為患者節(jié)省費(fèi)用。而現(xiàn)在，經(jīng)濟(jì)能力允許下，醫(yī)生建議盡量選擇全基因檢測，全面了解基因信息。

首先，癌癥患者的病理標(biāo)本非常有限，同樣大小的組織，僅檢測幾個靶點(diǎn)浪費(fèi)了寶貴的資源。全面了解癌癥患者基因突變情況，為未來整個治療過程提供分子學(xué)證據(jù)，一次檢測最大獲益。

第二，避免漏檢。很多患者用僅有的組織標(biāo)本僅做了小panel檢測，結(jié)果什么都沒有檢測到。

第三，未來出現(xiàn)新的靶點(diǎn)和靶向藥物時，需要重新獲取患者的腫瘤組織進(jìn)行基因檢測，這對于很多患者非常困難。

第四，腫瘤可異病同治：癌癥這種基因病可以異病同治。研究證實(shí)，具有相同基因改變的不同器官腫瘤患者，可以接受相同的藥物治療并獲益。目前全球有大量的臨床試驗(yàn)正在針對不同腫瘤的靶點(diǎn)進(jìn)行治療，僅檢測幾個確定的靶點(diǎn)，患者在現(xiàn)有藥物耐藥后，可能會喪失了許多新藥物的治療機(jī)會。

第五，很多靶向藥未來可能會獲批更多的適應(yīng)癥。如果沒做全基因檢測，新藥上市時需要再次檢測。比如奧拉帕尼最初只獲批用于BRCA突變的卵巢癌和乳腺癌，慢慢的研究人員發(fā)現(xiàn)胰腺癌中也有部分患者存在這種突變，并且可以獲益于奧拉帕尼，目前奧拉帕尼已獲批用于胰腺癌。

八，癌癥基因檢測多少錢？

癌癥基因檢測價(jià)格一般取決于需要檢測位點(diǎn)的數(shù)量，檢測數(shù)量越多，價(jià)格越高，全基因檢測應(yīng)該是最貴的，不同的基因檢測公司，定價(jià)略有不同，但是相差不會太多。國內(nèi)癌癥單病種基因檢測一般在幾千元，全基因檢測2萬元左右，美國全基因價(jià)格稍高。患者可以根據(jù)經(jīng)濟(jì)條件和癌癥類型選擇合適的基因檢測類型，建議去正規(guī)的基因檢測機(jī)構(gòu)。

九，基因檢測，選擇什么樣的標(biāo)本最合適？

做基因檢測，是檢測腫瘤細(xì)胞的突變，因此需要獲取腫瘤細(xì)胞。

臨床上通常有三種方式：

1. 肺癌手術(shù)中（或胸水中）得到腫瘤樣品。

2. 穿刺活檢樣品，通常是在局部麻醉下，使用很細(xì)的針刺入疑似腫瘤，來獲取少量細(xì)胞用于分析。這樣創(chuàng)傷很小，可以避免不必要的手術(shù)，對患者影響小。

3. “液體活檢”。肺癌的液體活檢，主要是指通過分析血液里的癌細(xì)胞或者癌細(xì)胞釋放的DNA進(jìn)行分析，判斷癌癥突變類型。這之所以能成功，是因?yàn)橥砥诎┘?xì)胞，或者癌細(xì)胞的DNA，會經(jīng)常跑到血液里面，現(xiàn)代技術(shù)有可能把它們捕獲，進(jìn)行分析。

“液體活檢”是目前最熱門的技術(shù)之一，最大的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)，風(fēng)險(xiǎn)小，而且可以反復(fù)多次取樣，但目前依然以組織病理切片的基因檢測，準(zhǔn)確度最高，是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。雖然它也不是100%完美（比如還有空間、時間、異質(zhì)性的問題）。但是，常常能遇到病友無法取得足夠的組織，或者組織標(biāo)本年代久遠(yuǎn)，這類情況下，也可以考慮用血液標(biāo)本勉強(qiáng)代替。

我們一般推薦的優(yōu)劣順序是：最近手術(shù)或活檢新取的組織標(biāo)本>1-2年內(nèi)的組織標(biāo)本>最新的血標(biāo)本>2年以上的舊的組織標(biāo)本。

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