之前怪魚博士的文章有講關(guān)于EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的發(fā)展歷程，IPASS研究開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，堪稱肺癌靶向治療的里程碑。自那以來，EGFR-TKI發(fā)展到了三代。第一代吉非替尼（易瑞沙，Gef

之前怪魚博士的文章有講關(guān)于EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療中的發(fā)展歷程，IPASS研究開啟了EGFR-TKI的肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，堪稱肺癌靶向治療的里程碑。自那以來，EGFR-TKI發(fā)展到了三代。

第一代

• 吉非替尼（易瑞沙，Gefitinib），阿斯利康公司。

• 厄洛替尼（特羅凱，Erlotinib），羅氏公司。

• ?？颂婺幔▌P美納，Conmana），浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司。

第二代：

• 阿法替尼（Giotrif），勃林格殷格翰公司開發(fā)，是EGFR和HER2的強(qiáng)效、不可逆抑制劑。

• Dacomitinib（PF-00299804），輝瑞研發(fā)，抑制EGFR、HER2和HER4。

第三代：

主要針對(duì)一代二代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)T790M獲得性耐藥突變研制的藥物：

• Osimertinib（AZD9291），阿斯利康公司。

• CO-1686，Clovis公司。

• HM61713，勃林格殷格翰公司。

繼第二代EGFR靶向藥物阿法替尼在2月27日在中國宣布上市后，近日，中國食藥監(jiān)總局（DFDA）正式批準(zhǔn)了第三代靶向藥泰瑞沙（也就是AZD9291）在國內(nèi)上市，為中國的肺癌患者帶來了新的希望。

現(xiàn)有EGFR-TKI在中國上市時(shí)間

大家可能對(duì)泰瑞沙這個(gè)名字還比較陌生，他到底是誰？且聽癌度細(xì)細(xì)說來。

泰瑞沙，也就是奧希替尼（AZD9291）是阿斯利康公司研發(fā)的第三代口服、不可逆的選擇性EGFR突變抑制劑，因?yàn)樗趯?duì)付易瑞沙特羅凱等一代藥物耐藥后的奇效，許多人私下稱之為“神藥”。

主要用于腫瘤有特定表皮生長(zhǎng)因子受體突變（T790M）及其它EGFR阻斷劑治療后疾病惡化的患者。

用一句話概括泰瑞沙的作用，就是能精準(zhǔn)抑制由于T790M突變引起的肺癌耐藥情況，減緩或阻止病情進(jìn)展，或縮小已有的腫瘤。

大家可能不知道，泰瑞沙還創(chuàng)造了兩個(gè)歷史紀(jì)錄：

• 第一個(gè)紀(jì)錄：它是美國FDA有史以來上市最快的抗癌藥！

• 第二個(gè)紀(jì)錄：它創(chuàng)造了進(jìn)口藥在中國最快獲批速度！

泰瑞沙的適應(yīng)癥和用途：

對(duì)表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療有抵抗的EGFR T790M突變陽性、手術(shù)無法治愈的或復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌。

通俗來講，用過第一代和第二代靶向藥（包括易瑞沙、特羅凱、凱美納，還有最近上市的阿法替尼）治療后發(fā)生耐藥，并經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在T790M突變的患者，都可以服用泰瑞沙。

此外，由于泰瑞沙能通過血腦屏障，因此對(duì)于T790M突變的腦轉(zhuǎn)移的患者，也能取得很好的效果。

劑量：

每日80mg，口服一次（腦轉(zhuǎn)移患者通常100mg起），最好在每天固定時(shí)間服藥。一些患者可能耐受性差一些，醫(yī)生可能建議減低服藥劑量，比如降至每天40mg，直至疾病進(jìn)展或發(fā)生無法耐受的毒副作用。

給藥方法：

空腹或與食物同服。如漏服一次，不必補(bǔ)服，下次服藥時(shí)間按計(jì)劃服用即可。對(duì)于有吞咽困難的患者，可用約50ml水（勿使用碳酸溶液）完全溶解藥物后口服或通過鼻咽管給藥。

溫馨提示大家：

患者在服用泰瑞沙前，必須確認(rèn)存在EGFR T790M基因突變，才能確保取得最好的治療效果，避免浪費(fèi)寶貴的時(shí)間和金錢。

一定要檢測(cè)！一定要檢測(cè)！一定要檢測(cè)！重要的事情說三遍……

組織活檢、血液檢測(cè)都能用于檢測(cè)T790M突變，可以到具備基因檢測(cè)條件的醫(yī)院或第三方基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。

參考一項(xiàng)泰瑞沙非常好的三期臨床研究AURA3的數(shù)據(jù)，全面碾壓化療。無論是中位無進(jìn)展生存期（10.1個(gè)月vs 4.4個(gè)月），客觀緩解率（71% vs 31%），還是顯著副作用比例（23% vs 47%），泰瑞沙都是毫無疑問的勝利者。

好多患者經(jīng)常會(huì)問，靶向藥吃了能不耐藥嗎？

服用泰瑞沙的平均耐藥期大約為11個(gè)月，標(biāo)準(zhǔn)治療方案為化療，靶向治療的方案仍在探索中。不過，目前有些初步的研究顯示，一線TKI耐藥后服用泰瑞沙，再次耐藥后，一些患者有可能重新用回一代靶向藥。

最重要的價(jià)格和慈善贈(zèng)藥

目前泰瑞沙在內(nèi)地上市的價(jià)格還不確定，在香港地區(qū)的價(jià)格大約每瓶6-7萬港幣，澳門大約每瓶5-6萬港幣。澳門已經(jīng)啟動(dòng)了慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目（PAP），申請(qǐng)成功的患者能拿到比較優(yōu)惠的價(jià)格。

相信在內(nèi)地上市后，阿斯利康也會(huì)啟動(dòng)相應(yīng)的慈善贈(zèng)藥項(xiàng)目。

服藥后可能出現(xiàn)哪些不良反應(yīng)及處理：

泰瑞沙的不良反應(yīng)類型和一代靶向藥相似，包括腹瀉、皮疹、皮膚干燥，以及指甲變化（比如發(fā)紅、疼痛、脫落）等。

常見不良反應(yīng)(>20%)及處理

1、腹瀉(42%)

應(yīng)避免過食或進(jìn)食不易消化的食物，可酌情服用斯密達(dá)（蒙脫石散）、易蒙停(鹽酸洛哌丁胺膠囊)或遵醫(yī)囑對(duì)癥治療。嚴(yán)重者注意預(yù)防脫水和電解質(zhì)紊亂。

若腹瀉嚴(yán)重，或伴嘔吐、消化道出血、少尿、無尿甚至休克時(shí)，應(yīng)禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時(shí)還須補(bǔ)鉀。重癥患者可考慮短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，以減輕中毒癥狀。

2、皮疹(41%)

可用百多邦（莫匹羅星軟膏）外涂患處預(yù)防感染。

3、皮膚干燥(31%)

可用維生素E軟膏外涂患處。

4、指甲毒性(25%)

預(yù)防甲溝炎，可修剪指甲，避免甲緣嵌入皮膚。已發(fā)生化膿的，可用碘伏涂抹患處，或用頭孢類或左氧氟沙星藥物粉末敷于患處。

導(dǎo)致藥物減量和治療中斷的不良反應(yīng)

1、心電圖QTc間期延長(zhǎng)(2.2%)

常見指征包括頭暈，昏厥和頭重腳輕感。對(duì)于有QTc延長(zhǎng)病史的患者，應(yīng)監(jiān)視心電圖和電解質(zhì)。QTc間期延長(zhǎng)可能發(fā)生威脅生命的心律不齊的患者，應(yīng)永久地終止泰瑞沙給藥。

2、心肌病變（1.4%）

其中0.2%為致命性。常見指征包括但不限于心衰，肺水腫，左心射血功能（LVEF）減低或應(yīng)激性心肌病變。

應(yīng)在泰瑞沙治療開始前和用藥后每3個(gè)月，通過超聲心動(dòng)圖或多門控探測(cè)掃描(MUGA)評(píng)估LVEF。如射血分量較治療前降低10%或低于50，應(yīng)停止泰瑞沙給藥。

對(duì)于在4周內(nèi)無法解除癥狀的充血性心衰，或持續(xù)的無癥狀的左心射血功能障礙，應(yīng)永久地終止泰瑞沙給藥?？深A(yù)防性服用輔酶Q10每日100-300mg。

3、中性粒細(xì)胞減少(1.9%)

遵醫(yī)囑進(jìn)行對(duì)癥治療，防止感染。

4、間質(zhì)性肺炎（ILD，3.3%）

其中0.5%為致命性?？赡苤甘綢LD的指征包括但不限于呼吸困難，咳嗽和發(fā)熱。如確診ILD，應(yīng)永久地終止泰瑞沙給藥。

不適合用泰瑞沙

沒有T790M基因突變的患者，服用泰瑞沙很可能無效。目前泰瑞沙對(duì)兒童和未成年患者的療效和安全性還沒有得到臨床研究驗(yàn)證，所以18歲及以下人群也不適合使用泰瑞沙。

一些患有心臟疾病或肺部疾病的患者，接受泰瑞沙治療時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)身體狀況。所以，在治療前應(yīng)該將疾病史詳細(xì)告訴醫(yī)生，以便醫(yī)生評(píng)估你是否適合服用泰瑞沙。

服用泰瑞沙會(huì)影響懷孕和哺乳嗎？

泰瑞沙可能對(duì)胎兒有害，服藥期間最好嚴(yán)格采取避孕措施，以免對(duì)孩子產(chǎn)生影響。如果正在懷孕期間，或者有計(jì)劃懷孕，在服藥前一定要告訴醫(yī)生。

女性患者在服用泰瑞沙期間及用藥結(jié)束6周以內(nèi)，應(yīng)采取避孕措施，而男性患者最好在用藥期間及停藥4個(gè)月內(nèi)采取避孕措施。

目前還不清楚泰瑞沙是否可以分泌至母乳中，出于安全考慮，治療期間及停藥2周內(nèi)最好避免哺乳，建議需要喂養(yǎng)的患者向醫(yī)生咨詢替代喂養(yǎng)方式。

哪些藥物可能影響泰瑞沙的效果？

一些藥物可能影響泰瑞沙的效果，因此在治療前，最好將全部的用藥情況告知醫(yī)生，除了處方藥、非處方藥，你服用的維生素或中草藥保健品，也不要落下。

以下這些藥物可能減弱泰瑞沙的作用：

• 苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥，常用于治療癲癇

• 利福平或利福噴丁，常用于治療結(jié)核

• 圣約翰草（貫葉連翹），一種用于治療抑郁癥的草本藥物

泰瑞沙可能減弱以下藥物的作用，或增加它們的副作用：

• 華法林，一種抗凝血藥物

• 苯妥英鈉、美芬妥英，常用于治療癲癇

• 阿芬太尼、芬太尼以及其它用于手術(shù)的止痛藥

• 瑞舒伐他汀，常用于降低膽固醇水平

• 口服激素避孕藥，常用于避免妊娠

• 波生坦，常用于治療肺動(dòng)脈高血壓

• 依法韋侖和依曲韋林，用于治療HIV感染/艾滋病。

• 莫達(dá)非尼，常用于治療睡眠障礙

藥物相互作用

1、強(qiáng)CYP3A抑制劑。

可能增加泰瑞沙的血藥濃度，應(yīng)避免二者同服。強(qiáng)CYP3A抑制劑包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如，泰利霉素)，抗真菌藥(如，意曲康唑)，抗病毒藥(如，利托那韋，奈法唑酮)。

2、強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑。

可能降低泰瑞沙的血藥濃度，應(yīng)避免二者同服。強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑包括苯妥英鈉，利福平，卡馬西平，圣約翰草等。

藥物儲(chǔ)存

將泰瑞沙放置于25°C干燥避光環(huán)境下。臨時(shí)攜帶藥物外出時(shí)允許溫度范圍為15-30°C。

泰瑞沙的購買

3月24日，阿斯利康公司宣布泰瑞沙已通過中國食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)很快就會(huì)在內(nèi)地上市。

泰瑞沙目前在中國香港、澳門地區(qū)已經(jīng)上市，所以，在內(nèi)地已獲批但還未上市期間，患友們?nèi)绻胭徺I泰瑞沙，可以先前往港澳地區(qū)治療。待泰瑞沙在國內(nèi)上市后，再通過港澳醫(yī)院，轉(zhuǎn)回內(nèi)地繼續(xù)接受治療。

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