「上海兒童醫(yī)學(xué)中心的藥已經(jīng)送到了，60瓶藥品，大概是醫(yī)院2個(gè)月的用量。」3月28日，周一，上午10點(diǎn)44分，健康界通過(guò)多方渠道確認(rèn)，天使綜合征患者的「救命藥」氯硝西泮已經(jīng)進(jìn)院。這意味著，從3月初開(kāi)始困擾患者及其家屬的斷供危機(jī)，基本解除。得知

「上海兒童醫(yī)學(xué)中心的藥已經(jīng)送到了，60瓶藥品，大概是醫(yī)院2個(gè)月的用量?！?月28日，周一，上午10點(diǎn)44分，健康界通過(guò)多方渠道確認(rèn)，天使綜合征患者的「救命藥」氯硝西泮已經(jīng)進(jìn)院。

這意味著，從3月初開(kāi)始困擾患者及其家屬的斷供危機(jī)，基本解除。

得知氯硝西泮即將進(jìn)院后患者群中的討論

（受訪(fǎng)者提供）

「沒(méi)想到能得到老天的眷顧，12345都沒(méi)解決的問(wèn)題，能這么快得到解決?！乖诎l(fā)出求助信8小時(shí)后，得知氯硝西泮即將于上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（下稱(chēng)「兒科醫(yī)院」）和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（下稱(chēng)「兒中心」）恢復(fù)供應(yīng)后，天使綜合征病友組織負(fù)責(zé)人張雪告訴健康界。

疫情之下，迅速完成藥品保供，并不容易。

3月27日晚20時(shí)，上海發(fā)布新防控政策：3月28日5時(shí)起，以黃浦江為界，分區(qū)分批實(shí)施核酸篩查。

為確保藥品供應(yīng)，信誼天一儲(chǔ)運(yùn)部46人立即從四面八方到川沙倉(cāng)庫(kù)集結(jié)，并于當(dāng)晚24點(diǎn)前全部到位——5個(gè)小時(shí)后，浦東、浦南及毗鄰區(qū)域就將先行實(shí)施封控，開(kāi)展核酸篩查，4月1日5時(shí)解封。

在這位于浦東的川沙倉(cāng)庫(kù)中，存有多款臨床必需的廉價(jià)藥，其中就包括氯硝西泮。

健康界多方求證后了解到：

3月28日，兒中心60瓶氯硝西泮的如約送達(dá)。

3月29日下午兩點(diǎn)，藥企拿到了運(yùn)輸通行證，五點(diǎn)150瓶藥品送到了復(fù)旦兒科醫(yī)院。

天使綜合征是基因缺陷引發(fā)的罕見(jiàn)病，迄今尚無(wú)特效治療方案?；颊咴趮雰浩诰统霈F(xiàn)癥狀，表現(xiàn)為嚴(yán)重而廣泛的發(fā)育遲緩，例如不會(huì)爬行或牙牙學(xué)語(yǔ)。因?yàn)榛颊叻浅?ài)笑，所以還叫快樂(lè)木偶綜合征（happy puppet syndrome）。

中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院兒科神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師王藝告訴健康界，有80%以上的天使綜合征患者有癲癇癥狀，氯硝西泮是治療天使綜合征的常用藥，一旦斷藥，將影響生命、引發(fā)重大醫(yī)療隱患。

根據(jù)精神藥品品種目錄（2013年版），氯硝西泮屬于二類(lèi)精神藥品。現(xiàn)行《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》對(duì)其生產(chǎn)、供應(yīng)、運(yùn)輸、使用，皆有嚴(yán)格規(guī)定?；颊咝枰捞幏皆簝?nèi)購(gòu)買(mǎi)。

因此，「不少醫(yī)院都是按天開(kāi)藥，一次只能購(gòu)買(mǎi)3天、7天的用量?！箯堁┙榻B。也就是說(shuō)，一旦斷供，存量將迅速消耗殆盡。

先兆

3月初的一個(gè)周二，王藝接診了一位前來(lái)開(kāi)氯硝西泮的患者。出于職業(yè)敏感，她詢(xún)問(wèn)對(duì)方過(guò)往是否曾在兒科醫(yī)院開(kāi)藥?；颊吒嬖V她，不是，外面開(kāi)不到藥了。

「我當(dāng)時(shí)就把這個(gè)信息反饋給了藥劑科主任，以確認(rèn)醫(yī)院氯硝西泮的藥品存量?！雇跛嚮貞洝?/p>

這和天使綜合征病友組織記錄的斷藥情況基本一致。

「在2022年3月，上海大面積下架氯硝西泮，接著全國(guó)各地氯硝西泮的購(gòu)買(mǎi)難度也逐漸顯現(xiàn)。」天使綜合征之家發(fā)布于3月25日的求助信顯示。

楊莉也同樣在3月初，發(fā)現(xiàn)氯硝西泮開(kāi)始缺藥。

家住山西臨汾的楊莉，很早就意識(shí)到，兒子樂(lè)樂(lè)的發(fā)育比其他同齡小孩子都慢。大學(xué)同學(xué)的孩子，只比兒子大了一個(gè)月，卻好像什么都學(xué)得快一點(diǎn)。

「你們家會(huì)翻身了嗎？」

「早會(huì)了。」

六個(gè)月了，樂(lè)樂(lè)還不會(huì)翻身，也不會(huì)坐。別人家的孩子自然而然便能對(duì)視、用吸管，而樂(lè)樂(lè)一直不會(huì)。

在婦幼保健院等醫(yī)院求診后，楊莉得到的醫(yī)生診斷都是：「沒(méi)事，就是發(fā)育慢了些，正常的。」她對(duì)當(dāng)?shù)氐脑\斷水平有所懷疑，選擇前往北京求診。

樂(lè)樂(lè)9個(gè)月時(shí)，楊莉第一次帶著他到北京，得到的結(jié)果依然是「發(fā)育遲緩」。

樂(lè)樂(lè)一歲半時(shí)，楊莉再次到北京求醫(yī)，由于已經(jīng)有了癲癇的癥狀，醫(yī)生建議為樂(lè)樂(lè)做腦電圖。

天使綜合征患者的藥品清單（受訪(fǎng)者提供）

檢查后，樂(lè)樂(lè)被確診為天使綜合征（Angelman syndrome , AS）。

自此，氯硝西泮作為治療癲癇的經(jīng)典藥品成了樂(lè)樂(lè)每天服用的必備藥。

隨著樂(lè)樂(lè)的成長(zhǎng)，身高、體重的變化，藥量需要及時(shí)做出相應(yīng)的調(diào)配。

樂(lè)樂(lè)每次服用氯硝西泮的量，從每次八分之一變到六分之一、四分之一，又變回六分之一。

每一頓飯后，都必須服用?！敢淮味疾荒苈??！箺罾蛘f(shuō)，「人命關(guān)天的事，漏了，就可能癲癇小發(fā)作。」

張雪最怕孩子發(fā)燒，「發(fā)燒不到38度，就會(huì)抽搐。抽第一次，可能三五分鐘就好了。但是副作用很難估量。」

癲癇發(fā)作，可能導(dǎo)致患兒功能倒退。張雪就見(jiàn)過(guò)有已經(jīng)會(huì)走的孩子，癲癇發(fā)作后，就再也走不了路了。

救命

樂(lè)樂(lè)白天不愛(ài)睡覺(jué)，午覺(jué)也不睡。到了晚上，睡上三、四個(gè)小時(shí)就醒來(lái)。夜深人靜，本該是休息的時(shí)間，樂(lè)樂(lè)總是因不舒服而哭鬧，或是表現(xiàn)得很興奮——睡眠障礙，是天使綜合征的并發(fā)癥。

幾乎是每天的凌晨?jī)扇c(diǎn)，楊莉也不得不醒來(lái)，哄他、陪他，直到天亮。

樂(lè)樂(lè)還多病，一病，便出現(xiàn)抖動(dòng)的癥狀。小小的身體顫動(dòng)起來(lái)，仿佛不受控一般。一歲多時(shí)，樂(lè)樂(lè)一個(gè)愣神，突然趴著趴著，就倒下去。后來(lái)聽(tīng)醫(yī)生解釋?zhuān)瑮罾虿乓庾R(shí)到可能是癲癇發(fā)作。作為母親，她不愿回想那場(chǎng)景。

癲癇，是天使綜合征患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。根據(jù)王藝及其團(tuán)隊(duì)對(duì)337個(gè)天使綜合征患兒的研究顯示，70%以上的患兒有癲癇并發(fā)癥。在國(guó)際研究中，這一比例可高達(dá)80%以上。

氯硝西泮是治療癲癇的傳統(tǒng)抗發(fā)作藥物。其適應(yīng)癥包括治療各種類(lèi)型的癲癇，對(duì)各類(lèi)癲癇都有效，還可用于治療焦慮和睡眠障礙。

目前的調(diào)查顯示，氯硝西泮是天使綜合征患者常用的癲癇治療藥物之一，單藥治療排在第三位，僅次于丙戊酸鈉和左乙拉西坦。在治療難治性癲癇的多藥聯(lián)合治療方案里，氯硝西泮也是最常見(jiàn)選擇的藥物之一。

此外，經(jīng)濟(jì)原因、用藥習(xí)慣等，也是臨床醫(yī)生選擇氯硝西泮的原因。

「作為一款使用了幾十年的老藥，醫(yī)生對(duì)氯硝西泮很了解，有充足的用藥經(jīng)驗(yàn)。而且，氯硝西泮價(jià)格很便宜，經(jīng)濟(jì)條件不好的患者家庭也能承受。」王藝解釋?zhuān)鳛橐豢羁梢阅胨榉玫钠瑒?，氯硝西泮服用方便?/p>

按照樂(lè)樂(lè)目前每次服用六分之一、每日早晚各一次的用量，每年約需要122片氯硝西泮。年藥費(fèi)不到百元。

危機(jī)

2021年3月中下旬，在常去的醫(yī)院無(wú)法購(gòu)買(mǎi)到氯硝西泮后，天使綜合征患兒家屬群內(nèi)，充斥著不安和焦急的情緒。

為了自尋出路，先后近百名患兒家屬，在一周時(shí)間內(nèi)向上海市12345熱線(xiàn)，反饋了天使綜合征患兒日常控制癲癇的「氯硝西泮」斷藥的問(wèn)題。

政府熱線(xiàn)的工作人員回復(fù)張雪：「因?yàn)槁认跷縻a(chǎn)藥企，申請(qǐng)上調(diào)藥品價(jià)格，但是相關(guān)部門(mén)沒(méi)有批準(zhǔn)，導(dǎo)致目前在上海，只有上海市精神衛(wèi)生中心才有藥品?！?/p>

張雪認(rèn)為，近10年以來(lái)，氯硝西泮幾乎沒(méi)價(jià)格變化，此次調(diào)價(jià)也在正常范圍內(nèi)。

「保證有藥可用，有藥保命，我們可以接受合理范圍內(nèi)的漲價(jià)?！沟焕斫?，「為何因?yàn)橄嚓P(guān)部門(mén)審批不通過(guò)，導(dǎo)致罕見(jiàn)病患兒面臨無(wú)藥可用的局面？」

健康界聯(lián)系到某接近氯硝西泮生產(chǎn)藥企的核心人士徐青，并獲悉，氯硝西泮擬調(diào)價(jià)確有其事，藥企正在和負(fù)責(zé)藥品采購(gòu)價(jià)格的相關(guān)部門(mén)協(xié)商。只是目前由于疫情所致，協(xié)商流程和手續(xù)尚未完成。

徐青還介紹，由于成本上升，藥企無(wú)法按照現(xiàn)有價(jià)格正常供應(yīng)上海醫(yī)療機(jī)構(gòu)，藥企正在抓緊和相關(guān)部門(mén)的溝通。不過(guò)，考慮到臨床需求，還是正常供應(yīng)了上海精神衛(wèi)生中心。

上海精神衛(wèi)生中心，是上海市氯硝西泮使用量最大的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，其年使用量約是兒科醫(yī)院的19倍，更是兒中心的60倍。

「確實(shí)收到過(guò)相關(guān)部門(mén)的問(wèn)詢(xún)，但是一直沒(méi)說(shuō)是誰(shuí)在問(wèn)這個(gè)事兒?！剐烨嘟忉?zhuān)驗(yàn)閷?duì)「氯硝西泮用于兒科罕見(jiàn)病的臨床治療」這一事實(shí)的不了解，也不清楚有這個(gè)使用需求，兒童醫(yī)院一年用量極其有限。

「近日疫情零星發(fā)散下，考慮到患者配藥不便，藥企還恢復(fù)了對(duì)各個(gè)區(qū)精神衛(wèi)生中心的供貨?！剐烨鄾](méi)想到，在兒科還有一群娃娃需要不間斷長(zhǎng)期服用氯硝西泮。

王藝分析，上述情況并非普遍現(xiàn)象。氯硝西泮是傳統(tǒng)老藥，兒童用藥劑量很小，總處方量小，藥企可能關(guān)注較少，加之藥品并非罕見(jiàn)病常用藥，因此可能沒(méi)有預(yù)期到會(huì)發(fā)生此類(lèi)影響。

保供

3月26日，得知氯硝西泮復(fù)供次日，天使綜合征之家微信公眾號(hào)上，發(fā)布了一封感謝信，詳細(xì)記錄了此次保供的8小時(shí)：

3月25日早8時(shí)，天使綜合征病友組織微信公眾號(hào)發(fā)布求助信；

不到一小時(shí)，張雪就收到蔻德罕見(jiàn)病中心創(chuàng)始人黃如方的詢(xún)問(wèn)，并成立「AS患者用藥困境解決」微信群，召開(kāi)線(xiàn)上會(huì)議，尋求解決方法；

在蔻德罕見(jiàn)病中心的幫助下，迅速聯(lián)系到上海醫(yī)藥；

「1000多名罕見(jiàn)病天使綜合征患兒的用藥難題，在求助信發(fā)出不到8個(gè)小時(shí)，獲得圓滿(mǎn)解決。」張雪感慨。

和過(guò)往小眾藥短缺復(fù)供之難不同的是，此次氯硝西泮復(fù)供效率之高——從持續(xù)一周的求助無(wú)果，到8小時(shí)圓滿(mǎn)解決。

縱使此次氯硝西泮斷藥有其特殊性——并非真正意義的斷藥，主要因?yàn)楦鞣綄?duì)罕見(jiàn)病認(rèn)知不足，導(dǎo)致患者用藥困難。

但這依然體現(xiàn)出「合力」對(duì)短缺藥保供的重要價(jià)值。

「這是一個(gè)好的案例，患者群體斷藥困境凸顯，患者組織開(kāi)展行動(dòng)，聯(lián)合藥企、醫(yī)院，共同努力解決問(wèn)題！」黃如方稱(chēng)。

危機(jī)一再重演

「救命藥」面臨斷藥危機(jī)，不是孤例。

用于治療肝豆?fàn)詈俗冃缘亩€丙磺鈉注射液，分別在2017年10月和2021年初，被曝出斷藥問(wèn)題。

在腫瘤治療領(lǐng)域，用于治療霍奇金淋巴瘤的常用藥氮芥、博來(lái)霉素，治療非霍奇金淋巴瘤的長(zhǎng)春新堿等，都曾出現(xiàn)過(guò)斷藥的情況。

更早的時(shí)候，用于治療心臟病的手術(shù)必用藥魚(yú)精蛋白、解救農(nóng)藥中毒的氯解磷定、搶救休克用的去甲腎上腺素、搶救心力衰竭的西地蘭，搶救心臟驟停、過(guò)敏性休克的腎上腺素等，也發(fā)生過(guò)缺貨現(xiàn)象。

這些藥品的共有特征是：老藥、價(jià)格低廉、臨床急需。

「不同部門(mén)管理服務(wù)的內(nèi)容不同，容易造成信息孤島?！拱不帐↑S山療養(yǎng)院（慢性病科學(xué)防治中心）院長(zhǎng)鄭濤對(duì)健康界分析。

物價(jià)部門(mén)考慮民生，藥監(jiān)局考慮質(zhì)量和安全，前者要防止企業(yè)惡意漲價(jià)，后者保障藥品質(zhì)量，可能會(huì)導(dǎo)致藥企提升成本?！搞暯硬粫?，矛盾就容易在患者端集中爆發(fā)?！灌崫f(shuō)，這需要政府部門(mén)建立起鼓勵(lì)政策和保障機(jī)制。

斷藥危機(jī)如何治本？

「一瓶可樂(lè)5塊錢(qián)，不喝影響不大。但一支藥，雖然可能只有幾毛錢(qián)，卻可以救一個(gè)人的命，其社會(huì)價(jià)值很大?！棺鳛榕R床專(zhuān)家，王藝呼吁，不應(yīng)單純用成本衡量藥品價(jià)值，還需要考慮臨床重點(diǎn)保障藥物和急救藥品的社會(huì)價(jià)值和挽救生命的獨(dú)特作用，建立臨床必須及急救類(lèi)保障藥品的基本目錄清單，不斷完善保障性藥物的保障體系。

2020年，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳、國(guó)家發(fā)展改革委辦公廳、國(guó)家醫(yī)療保障局辦公室等12個(gè)部門(mén)聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國(guó)家短缺藥品清單的通知》，涉6種國(guó)家短缺藥品和57種國(guó)家臨床必需易短缺藥品。

上文提到的二巰丙磺鈉注射液、博來(lái)霉素、魚(yú)精蛋白、腎上腺素等，均位列其中。

來(lái)自：國(guó)家衛(wèi)健委官網(wǎng)

在國(guó)家政策鼓勵(lì)和重點(diǎn)監(jiān)控下，藥品短缺問(wèn)題迎來(lái)制度性解決。

但是，患者對(duì)臨床必需藥很敏感。短缺藥供應(yīng)鏈脆弱，抗風(fēng)險(xiǎn)能力弱，患者很容易產(chǎn)生斷藥恐慌。

王藝介紹，以氯硝西泮為例，突然斷藥，會(huì)導(dǎo)致患者癲癇再發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重的，還會(huì)誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)，會(huì)造成大腦不可逆損傷。

「所以，臨床一定要規(guī)范用藥，且一定要避免突然的停藥」她提醒。

未來(lái)，藥物保障體系的優(yōu)化，既依賴(lài)于將清單梳理完善，也需要一定的應(yīng)急預(yù)案。

「臨床出現(xiàn)斷藥跡象時(shí)，需及時(shí)響應(yīng)。醫(yī)院有相應(yīng)的響應(yīng)機(jī)制，及時(shí)與廠家和供貨采購(gòu)平臺(tái)第聯(lián)系，及時(shí)聯(lián)動(dòng)，保證患者的正常使用?！雇跛嚤硎尽?/p>

徐青認(rèn)為，保供藥一定是不能缺的臨床必需藥。保供產(chǎn)品，企業(yè)都會(huì)有庫(kù)存?zhèn)湄?，也需要醫(yī)療使用機(jī)構(gòu)及時(shí)反饋相關(guān)需求。另外，他也建議市場(chǎng)部門(mén)要及時(shí)梳理臨床老藥的治療方案。而藥企應(yīng)盡的責(zé)任是：做好藥品上市后的觀察和跟蹤分析，及時(shí)開(kāi)拓臨床新適應(yīng)癥。

（為保護(hù)受訪(fǎng)者隱私，文中楊莉、樂(lè)樂(lè)、徐青為化名。）

健康界出品

撰文｜和星星 袁冰清

健康界

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