程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑*是目前備受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一。作為以免疫系統(tǒng)為靶點(diǎn)的藥物，PD-1抑制劑在為腫瘤治療帶來(lái)突破性進(jìn)展的同時(shí)，其過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能攻擊人體正常的內(nèi)分泌系統(tǒng)，產(chǎn)生內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道P

程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑*是目前備受矚目的腫瘤免疫治療藥物之一。作為以免疫系統(tǒng)為靶點(diǎn)的藥物，PD-1抑制劑在為腫瘤治療帶來(lái)突破性進(jìn)展的同時(shí)，其過(guò)度活化的免疫細(xì)胞也可能攻擊人體正常的內(nèi)分泌系統(tǒng)，產(chǎn)生內(nèi)分泌免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

文獻(xiàn)報(bào)道PD-1抑制劑單藥應(yīng)用可致約十分之一的患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常，聯(lián)合用藥者發(fā)病率更高；真實(shí)世界中這一不良事件的發(fā)生率實(shí)際上顯著高于臨床試驗(yàn)。PD-1抑制劑所致甲狀腺功能異常有時(shí)很難與腫瘤的非特異癥狀區(qū)分開來(lái)，如若診斷延遲，可能造成嚴(yán)重后果，因此需要腫瘤和內(nèi)分泌等學(xué)科醫(yī)生的共同關(guān)注。

病例介紹

56歲男患，因“發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常2個(gè)月”來(lái)診。患者2個(gè)月前自覺多汗，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查TSH 0.04（正常范圍，下同，0.35-4.87）mIU/L、FT3 7.2（2.3-6.3）pmol/L、FT4 29.6（10.5-24.5）pmol/L，TPOAb 339（0-34）IU/mL，診斷為“甲亢”，給予甲巰咪唑10 mg 日一次口服。5天前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查甲功，TSH 48.2 mIU/L，F(xiàn)T3 2.0 pmol/L、FT4 9.7 pmol/L。建議上級(jí)醫(yī)院就診。

仔細(xì)詢問病史，患者病來(lái)無(wú)心慌、多食、易怒、浮腫等癥狀，甲巰咪唑僅應(yīng)用不足20天，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查前至少1個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用甲巰咪唑。否認(rèn)既往甲狀腺疾病、高血壓、糖尿病、心臟病等病史。升結(jié)腸癌術(shù)后8年；空腸惡性腫瘤術(shù)后5個(gè)月，術(shù)中評(píng)估腫瘤無(wú)法全部切除，術(shù)后開始啟用納武利尤單抗治療（每2-4周200 mg靜點(diǎn)），已應(yīng)用5個(gè)周期。

體格檢查：體溫36.0℃，脈搏72次/分，呼吸18次/分，血壓114/79 mmHg。顏面無(wú)浮腫，眼球無(wú)突出，甲狀腺不大，四肢無(wú)水腫。

輔助檢查：空腹血糖4.3 mmol/L，血鈉142.5mmol/L，血鉀4.0 mmol/L，TSH受體抗體（TRAb）陰性，早8點(diǎn)皮質(zhì)醇水平正常。甲狀腺超聲：甲狀腺大小正常，回聲略增粗。

知識(shí)點(diǎn)回顧

甲狀腺是PD-1免疫相關(guān)不良反應(yīng)最常累及的內(nèi)分泌腺體。PD-1抑制劑致甲狀腺損傷可表現(xiàn)為甲狀腺毒癥和甲減，二者發(fā)生的中位時(shí)間分別為用藥后6周（1.2~2.8周）和17周（8.8~25.2周）。如果聯(lián)合應(yīng)用CTLA-4抑制劑，甲狀腺毒癥和甲減發(fā)生的中位時(shí)間分別縮短至21 天（7~64 天）和63 天（24~141 天）。PD-1抑制劑相關(guān)甲狀腺毒癥通常來(lái)源于破壞性甲狀腺炎，呈輕度、自限性，多數(shù)于2~12周內(nèi)恢復(fù)正?；蜣D(zhuǎn)變?yōu)榧诇p。亦有少數(shù)病例的甲狀腺毒癥源自PD-1抑制劑誘發(fā)TRAb產(chǎn)生導(dǎo)致的Graves病，即真正的甲亢。

多數(shù)PD-1抑制劑相關(guān)甲狀腺功能異常為美國(guó)國(guó)家癌癥研究所頒布的不良反應(yīng)通用術(shù)語(yǔ)（CTCAE）4.0標(biāo)準(zhǔn)所定義的1級(jí)（輕度）和2級(jí)（中度），因此患者常無(wú)甲狀腺功能異常相關(guān)的臨床表現(xiàn)或僅有輕微癥狀。癥狀重的甲狀腺功能異常（如甲亢危象和甲減黏液水腫性昏迷）非常罕見，除非患者PD-1抑制劑所致甲狀腺損傷程度嚴(yán)重，同時(shí)醫(yī)生長(zhǎng)期忽略對(duì)藥物不良事件的觀察和關(guān)注。

評(píng)估PD-1所致甲狀腺損傷時(shí)，需要結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、合并用藥、輔助檢查等進(jìn)行全面分析。一般來(lái)說(shuō)，若基線甲狀腺功能正常，用藥后出現(xiàn)TSH降低、TH升高，考慮診斷原發(fā)性甲狀腺毒癥；此時(shí)需注意區(qū)分甲狀腺毒癥的病因，TRAb、攝碘率或甲狀腺ECT和甲狀腺超聲等輔助檢查有助于鑒別真正的甲亢和破壞性甲狀腺炎。若用藥后出現(xiàn)TSH升高、TH降低，考慮診斷原發(fā)性甲減；出現(xiàn)TSH正常或降低、TH降低，考慮診斷中樞性甲減，此時(shí)需進(jìn)一步評(píng)價(jià)垂體功能，明確是否存在PD-1抑制劑相關(guān)性垂體炎。

PD-1抑制劑致甲狀腺損傷的臨床管理要結(jié)合甲狀腺功能異常的類型及CTCAE分級(jí)，決策能否繼續(xù)使用PD-1抑制劑以及是否給予干預(yù)藥物。通常無(wú)需使用糖皮質(zhì)激素，除非出現(xiàn)伴有疼痛的甲狀腺炎。

若患者無(wú)甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)（CTCAE 1級(jí)），可繼續(xù)使用PD-1抑制劑并監(jiān)測(cè)癥狀及甲狀腺功能。

若患者伴有甲狀腺功能異常的癥狀（CTCAE 2-3級(jí)），甲狀腺毒癥者應(yīng)考慮暫停PD-1抑制劑，無(wú)禁忌時(shí)可對(duì)癥使用β受體阻滯劑，如甲狀腺毒癥的病因確定為藥物誘發(fā)的Graves病甲亢，還需給予抗甲狀腺治療；甲減者原則上也應(yīng)暫停PD-1抑制劑，予以甲狀腺素替代，起始劑量25-50ug/d，調(diào)整方式與一般甲減患者相同?；颊呓?jīng)規(guī)范治療后癥狀消失可考慮再次啟動(dòng)PD-1抑制劑，并監(jiān)測(cè)甲狀腺功能適時(shí)調(diào)整藥物。

若患者出現(xiàn)罕見的嚴(yán)重甲狀腺功能異常（CTCAE 4級(jí)），需永久停用PD-1抑制劑，參照甲亢危象或黏液性水腫性昏迷的處理原則給予治療，并予以潑尼松龍1-2 mg/kg/d（根據(jù)病情每1~2周逐漸減量至停用）。

回歸病例

患者在第一次免疫治療的第3個(gè)周期后首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常（甲狀腺毒癥），短期低劑量甲巰咪唑和第5個(gè)周期免疫治療后，甲狀腺功能檢測(cè)示TSH升高、TH降低（甲狀腺功能減退），甲狀腺抗體示TPOAb顯著升高、TRAb陰性。綜上分析，甲狀腺功能異常的原因?yàn)槊庖邫z查點(diǎn)抑制劑相關(guān)甲狀腺損傷。

考慮到患者并無(wú)明顯甲狀腺功能異常的臨床表現(xiàn)，而腸道腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高，經(jīng)腫瘤科醫(yī)師與內(nèi)分泌科醫(yī)師共同評(píng)估后，向患者充分解釋病情后，立即啟用左甲狀腺素替代治療，由25 μg/d起始“小步快走”在2周內(nèi)加量至75 μg/d，5周后復(fù)查甲狀腺功能TSH 4.38 mIU/L，F(xiàn)T3 4.1 pmol/L、FT4 15.9 pmol/L，納武利尤單抗治療未中斷。截止目前，患者已完成15個(gè)周期的免疫治療，腫瘤病灶較前縮小，現(xiàn)左甲狀腺素替代劑量為87.5μg/d，甲狀腺功能保持正常范圍。

總 結(jié)

總結(jié)該患者的診療過(guò)程，給醫(yī)生們?nèi)c(diǎn)提醒：第一，當(dāng)遇上腫瘤患者伴發(fā)甲狀腺功能異常時(shí)，要詳細(xì)了解患者的治療經(jīng)過(guò)和用藥，特別要詢問是否有免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療史；第二，重視對(duì)甲狀腺毒癥病因的認(rèn)識(shí)和鑒別，非甲狀腺功能真正亢進(jìn)所致的甲狀腺毒癥謹(jǐn)慎進(jìn)行抗甲狀腺治療；第三，在這個(gè)新藥迭出的時(shí)代，要及時(shí)更新藥物引起甲狀腺功能異常的相關(guān)知識(shí)。

*現(xiàn)已獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的PD-1抑制劑包括：納武利尤單抗、帕博利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗和替雷利珠單抗。

文/廣東省人民醫(yī)院 張舒婷 關(guān)海霞

責(zé)編/Jane

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