上回我們發(fā)布了《太突然！他莫昔芬買不到了能換藥嗎？文章后，不少乳腺癌患者在后臺提問：“買不到他莫昔芬(TAM），能換托瑞米芬（法樂通?,TOR）嗎？”科普君特地邀請了中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)院乳腺科主任王曦教授，為大家解答這個問題。問題一：目

上回我們發(fā)布了《太突然！他莫昔芬買不到了能換藥嗎？文章后，不少乳腺癌患者在后臺提問：“買不到他莫昔芬(TAM），能換托瑞米芬（法樂通?,TOR）嗎？”科普君特地邀請了中山大學(xué)腫瘤防治中心醫(yī)院乳腺科主任王曦教授，為大家解答這個問題。

問題一：

目前很多患者后臺反饋他莫昔芬斷貨，醫(yī)院買不到。如果他莫昔芬供應(yīng)不足的情況下，患者能自行停用他莫昔芬嗎？會造成哪些危害？

王曦教授：

我們不建議激素受體陽性乳腺癌患者擅自停用內(nèi)分泌藥物。術(shù)后5年選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）是絕經(jīng)前激素受體陽性早期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療方案之一，而ATLAS和aTTom試驗證實了高危乳腺癌患者進(jìn)一步延長內(nèi)分泌治療時間至10年，可減少局部復(fù)發(fā)和改善乳腺癌生存期。

多項研究表示，他莫昔芬停藥可增大患者癌癥復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險[1]。因此，患者千萬不能因為身體恢復(fù)得較好或治療時間過長，擅自停用內(nèi)分泌藥物。如果他莫昔芬無法買到，可考慮用其他藥物替代。

問題二

托瑞米芬是否可以替代他莫昔芬？為什么可以替代？

王曦教授：

可以替代。

根據(jù)他莫昔芬的藥代動力學(xué)分析，他莫昔芬依賴于一種叫做CYP2D6的代謝酶而發(fā)揮療效。亞洲及中國的學(xué)者針對亞洲的乳腺癌患者做了相關(guān)研究，薈萃分析顯示，亞洲乳腺癌CYP2D6*10突變患者中的CYP2D6酶活性會降低，導(dǎo)致他莫昔芬活性代謝產(chǎn)物降低，從而影響他莫昔芬的藥物療效[2]。我們進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，中國乳腺癌患者中攜帶CYP2D6*10突變比例高于75%[3]，且中國漢族CYP2D6*10T/T基因型乳腺癌患者從他莫昔芬輔助內(nèi)分泌治療中獲益的比較少。

而托瑞米芬主要通過CYP3A4酶代謝，受CYP2D6代謝酶影響小。針對中國人群的回顧性研究顯示，激素受體陽性的絕經(jīng)前乳腺癌患者接受托瑞米芬的療效優(yōu)于他莫昔芬[4]。

不過，盡管CYP2D6代謝酶影響他莫昔芬在中國乳腺癌患者的療效，但CYP2D6相關(guān)的基因檢測目前僅在科研中開展，尚未在臨床上推廣，因此服用他莫昔芬的患者無需進(jìn)行基因檢測。

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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中國癌癥中心徐兵河院士、馬飛教授發(fā)布在《國際癌癥雜志》的研究結(jié)果顯示：接受托瑞米芬的治療患者里，療效不受CYP2D6基因型影響。托瑞米芬相比他莫昔芬顯著提高中國乳腺癌患者5年DFS（89.6% vs. 80.9%，P =0.009）。尤其對于CYP2D6*10T/T基因型患者，托瑞米芬5年DFS提高23.0%（90.9% vs. 67.9%，P=0.031）[5]。

王曦教授：

托瑞米芬和他莫昔芬都是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM），通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性雌激素阻斷乳腺癌細(xì)胞的生長，達(dá)到治療乳腺癌的目的。

他莫昔芬在乳腺組織上表現(xiàn)的是拮抗劑的作用，但在子宮卻表現(xiàn)為激動劑的作用。長期服用可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增厚、子宮內(nèi)膜增生、子宮內(nèi)膜癌、卵巢囊腫等生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)。

面對不良反應(yīng)的困境，托瑞米芬在他莫昔芬的結(jié)構(gòu)上進(jìn)行優(yōu)化，由一個氯原子取代了他莫昔芬乙烷基上的一個氫原子，使得整體結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定，不易形成DNA加合物（影響受損DNA修復(fù)），減少不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，原研藥托瑞米芬（法樂通?）通過專利的生產(chǎn)工藝進(jìn)行迭代，減少E型異構(gòu)體的含量，提升安全性能。這點從真實數(shù)據(jù)上也得到了印證，多項大型臨床研究結(jié)果顯示托瑞米芬治療患者子宮內(nèi)膜影響更小[6]。

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根據(jù)《乳腺癌患者選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療相關(guān)子宮內(nèi)膜安全管理的中國專家共識 (2021版)》[7]推薦：對于使用SERM類藥物治療的絕經(jīng)前無癥狀的女性，如果超聲檢查提示單純子宮內(nèi)膜增厚 (子宮內(nèi)膜厚度＞15 mm)，推薦可繼續(xù)服藥觀察，或換用對子宮內(nèi)膜影響較小的藥物，如托瑞米芬，并且提高隨訪頻率。

除了婦科方面，患者長期使用他莫昔芬可能出現(xiàn)脂肪肝，血脂異常等問題，根據(jù)《早期激素受體陽性乳腺癌患者應(yīng)用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類藥物輔助治療的長期管理中國專家共識》[8]推薦，選擇托瑞米芬可更好地減少肝臟受損、血脂異常的副作用。

問題三：

關(guān)于原研藥和仿制藥有什么不同？患者在兩者之間該如何選擇？

王曦教授：

托瑞米芬的原研藥規(guī)格是60mg/片，仿制藥規(guī)格是40mg/片。服用仿制藥得掰成半片，一天服用1片半，一方面患者服藥不夠方便，另一方面按照規(guī)格來看原研藥和仿制藥在價格上相差無幾，大多數(shù)患者可負(fù)擔(dān)藥物費用。藥物選擇上，從個人經(jīng)驗而言，臨床上我基本選擇原研藥物。

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生物等效并不等于臨床等效[9]。臨床等效需要進(jìn)一步的臨床對比研究來獲得可靠的數(shù)據(jù)。仿制藥的研發(fā)，一般只需要進(jìn)行生物等效性研究，不需要做大規(guī)模的臨床試驗，在上市前缺乏足夠有利的臨床數(shù)據(jù)。臨床上原研藥用藥多年，臨床應(yīng)用的經(jīng)驗相對更加的豐富。

問題四：

請您簡要闡述在臨床中如何指導(dǎo)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的激素受體陽性乳腺癌患者選擇內(nèi)分泌治療藥物？

王曦教授：

絕經(jīng)前的激素受體陽性乳腺癌常用的三種治療方案是：SERM、SERM聯(lián)合卵巢功能抑制劑、卵巢功能抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）。

如果是導(dǎo)管內(nèi)癌、早期的絕經(jīng)前激素受體陽性患者，我建議應(yīng)用SERM類藥物；針對高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者也可以選擇內(nèi)分泌藥物聯(lián)合CDK4/6抑制劑等方案；服用5年SERM后，患者依然處于絕經(jīng)前狀態(tài)，部分患者如高危復(fù)發(fā)患者可以考慮延長服用至10年。如果是絕經(jīng)后的激素受體陽性患者，芳香化酶抑制劑（AI）藥物是治療首選。

感謝王曦教授的傾情分享和科普，近期面臨他莫昔芬用藥慌的乳腺癌患者們，多日懸著的一顆心總算可以放下。各地疫情再起，外出購藥不便，大家可以從叮當(dāng)和京東等平臺進(jìn)行線上購藥，避免無藥可用。

乳腺癌治療強(qiáng)調(diào)“醫(yī)患共同決策”，醫(yī)生充分了解患者的病史，患者積極反饋個體差異，知己知彼，方能百戰(zhàn)不殆。

最后，總結(jié)內(nèi)分泌治療的3點注意事項：

● 當(dāng)他莫昔芬買不到時可用托瑞米芬代替。從代謝酶和安全性角度考慮，托瑞米芬或許是更適合中國乳腺癌患者的SERM藥物；

● 原研藥和仿制藥的選擇應(yīng)根據(jù)患者的健康情況和經(jīng)濟(jì)情況決定，條件允許情況下建議使用原研的內(nèi)分泌藥物；

●激素受體陽性乳腺癌患者應(yīng)遵醫(yī)囑服用藥物，不能擅自停藥，堅持用藥打贏內(nèi)分泌治療這次漫長的戰(zhàn)斗。

聲明：以上信息僅供您參考。如有任何問題，請咨詢醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士。

封面圖片來源：稿定設(shè)計

責(zé)任編輯：乳腺癌互助君

參考資料：

[1]乳腺癌患者因不良反應(yīng)停藥會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[J].中華普通外科學(xué)文獻(xiàn)(電子版),2013,7(05):418.

[2]Helland T, et al. Breast Cancer Res. 2017 Nov 28;19(1):125.

[3]任國勝等. 中國乳腺癌患者肝代謝酶CYP2D6基因多態(tài)性多中心篩查項目 2016.

[4]Gu R, et al. BMC Cancer. 2012 May 1;12:161.

[5]Lan B, et al. Int J Cancer. 2018 Nov 15;143(10):2499-2504.

[6]Ellis AJ, et al. Expert Opin Drug Saf. 2015 Jun;14(6):921-34.

[7]Harvey HA, et al. 2003 ASCO Abstract 2981.

[8]徐兵河等. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2016; 96(40):3201-3205.

[9]李新剛, 趙志剛. 從臨床療效角度談原研藥和仿制藥的區(qū)別[J]. 藥品評價, 2013(12):8-12.