1毫克東西，能有多貴？目前的現(xiàn)貨金價約每克400元，1毫克黃金大約4毛錢。有一種材料，1毫克價格是黃金的10000倍！這就是質(zhì)?！?dāng)下最火熱的新冠mRNA疫苗生產(chǎn)原材料。太平洋證券曾做過統(tǒng)計：國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)金斯瑞的臨床級質(zhì)粒，報價是每毫

1毫克東西，能有多貴？

目前的現(xiàn)貨金價約每克400元，1毫克黃金大約4毛錢。

有一種材料，1毫克價格是黃金的10000倍！這就是質(zhì)粒——當(dāng)下最火熱的新冠mRNA疫苗生產(chǎn)原材料。

太平洋證券曾做過統(tǒng)計：國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)金斯瑞的臨床級質(zhì)粒，報價是每毫克4000元。

質(zhì)粒，是原本在實驗室里才需要的原料。隨著細胞和基因療法的興起，質(zhì)粒進入制藥工業(yè)，用于細菌或者動物細胞中的外源基因表達。新冠疫情的爆發(fā)，更是讓多年處于試驗階段的mRNA疫苗火速投入工業(yè)生產(chǎn)。

實際上，質(zhì)粒的產(chǎn)業(yè)化已接近25年，一直囿于實驗室的小天地，是一個幾乎無存在感的產(chǎn)業(yè)。2018年時，全球質(zhì)粒的產(chǎn)值只有8952萬美元，按當(dāng)時最樂觀的估計，到2027年全球質(zhì)粒產(chǎn)值將達到4.48億美元，年復(fù)合增長19.5%。

結(jié)果，疫情發(fā)生了。如今，行業(yè)預(yù)估已升格成“到2028年達到27.3億美元”，疫情直接讓預(yù)估值翻了6倍。

從角落到聚光燈下，不過3年時間。

從轉(zhuǎn)基因到人體，從實驗室到大規(guī)模應(yīng)用

2021年6月，醫(yī)藥行業(yè)爆出一則并購消息。

美國一家做專業(yè)設(shè)備的公司丹納赫宣布，以96億美元收購一家生物技術(shù)企業(yè)Aldevron。這家生物技術(shù)企業(yè)并不出名，被收購時甚至連專業(yè)機構(gòu)都無法給出財務(wù)數(shù)據(jù)。只知道，行業(yè)估計其年銷售額在1到5億美元之間。

實際上，Aldevron拿著一個“世界第一”：全球最大的質(zhì)粒生產(chǎn)企業(yè)之一。

美國有兩款新冠mRNA疫苗獲批上市，分別來自輝瑞、莫德納公司。Aldevron正是莫德納公司的質(zhì)粒供應(yīng)商——這，就是一家麻雀公司值96億美元的原因。

質(zhì)粒是一種環(huán)狀DNA，常見于細菌或真菌中，能像病毒一樣自我復(fù)制與繁殖。20世紀(jì)40年代，美洲被一場急性炭疽病襲擊，當(dāng)時，大多數(shù)研究者認為元兇是一種病毒。經(jīng)過近10年的研究后，美國生物學(xué)家喬治·萊德伯格蔡找到了炭疽的毒力源，并且將其命名為“質(zhì)?！?。1958年，萊德伯格獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

細胞中的DNA和質(zhì)粒

有人說，如果孟德爾豌豆實驗標(biāo)志著基因概念的誕生，質(zhì)粒的發(fā)現(xiàn)則象征著分子遺傳學(xué)的起源。

質(zhì)粒擁有生物本能的天性：要活著，要繁衍，要千秋萬代。于是質(zhì)粒進化出了自身優(yōu)勢，如耐抗生素、抗農(nóng)藥、耐旱等，一眾都是令細菌十分向往的技能。憑借著和細菌的利益互惠，質(zhì)粒始終沒有被大自然淘汰。

質(zhì)粒是環(huán)形的，因此具備三個特點：可以調(diào)控自身分裂程度的復(fù)制起點、識別特定質(zhì)粒的篩選標(biāo)記，以及外源性DNA的插入位點。

圖源于網(wǎng)絡(luò)

這就為人類植入目標(biāo)DNA片段提供了便利。1977年，分子生物學(xué)家馬克·萬·蒙塔古和約瑟夫·舍爾關(guān)于根癌農(nóng)桿菌質(zhì)瘤質(zhì)粒（簡稱Ti質(zhì)粒）的實驗打開了質(zhì)粒的想象空間。兩位科學(xué)家利用Ti質(zhì)粒將外緣基因整合到植物宿主的基因中，植物自此面目一新：具備耐蟲害、耐鹽堿、耐除草劑及延長果蔬保質(zhì)期的特點。

此后，質(zhì)粒的轉(zhuǎn)基因作用被廣泛用于強化植物特性。轉(zhuǎn)基因食品，便是在質(zhì)粒的參與下產(chǎn)生。

質(zhì)粒能改變的遠不止食品。隨著生物技術(shù)不斷強化，2017年，基于人工構(gòu)建質(zhì)粒DNA序列克隆、擴增、表達及保存技術(shù)的成熟，世界上首對非人靈長類動物——克隆猴“中中”“華華”在我國誕生，再度讓人感嘆質(zhì)粒的神奇。

科學(xué)家對生命的究極探索，終究是人類自身。如今，科學(xué)家希望通過質(zhì)粒攜帶的遺傳信息，實現(xiàn)細胞和基因級別的治療。

輝瑞和莫德納，質(zhì)粒應(yīng)用的兩大推手

2020年新冠疫情爆發(fā)后，一直在研究階段的mRNA疫苗被抬了出來。它的工作機理非常簡單：

第一步，注射疫苗，將病毒的部分片段送入人體細胞；

第二步，利用人體細胞轉(zhuǎn)譯為某種抗原蛋白；

第三部，觸發(fā)免疫應(yīng)答。

第一步至關(guān)重要，病毒片段如何產(chǎn)生？首先需要切開質(zhì)粒的環(huán)形結(jié)構(gòu)，把病毒的關(guān)鍵基因序列接入，重新成環(huán)，嫁接成為一個全新的重組質(zhì)粒。

嫁接完成后，對重組質(zhì)粒進行擴增，然后，再將這些重組質(zhì)粒上面的病毒基因序列重新切割下來，再做轉(zhuǎn)錄，得到mRNA。至此，第一步宣告成功。

顯然，在mRNA疫苗的生產(chǎn)過程中，質(zhì)粒充當(dāng)了傳遞病毒片段的關(guān)鍵角色，重要性不言而喻。

全球最大的質(zhì)粒公司Aldevron為莫德納供貨，輝瑞mRNA疫苗則由自家的切斯特菲爾德工廠提供質(zhì)粒。

紐約時報曾詳細介紹輝瑞的這座切斯特菲爾德工廠：在這里，質(zhì)粒與新冠病毒結(jié)合，又在其他工廠培養(yǎng)擴增，隨后，運到美國馬賽諸塞州的安多弗工廠或者德國美因茨的BioNTech工廠，加工成mRNA，最后通過脂質(zhì)組裝等工序，做成疫苗。

因為此前沒有大范圍應(yīng)用先例，所以，質(zhì)粒生產(chǎn)工藝的資料并不多。研究機構(gòu)Exothera曾在2020年統(tǒng)計全球主要質(zhì)粒生產(chǎn)企業(yè)，也只得到一些概數(shù)：Aldevron的年產(chǎn)能是10L-1000L；另一家質(zhì)粒制造商VGXI的產(chǎn)能是40-500L；全球最大CDMO企業(yè)瑞士Lonza的質(zhì)粒產(chǎn)能則是1000-30000L。

國內(nèi)mRNA疫苗熱，質(zhì)粒生意依然難做大

今年1月30日，九部門聯(lián)合印發(fā)“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃，疫苗相關(guān)保障被多次提及。其中，在支持新型疫苗研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化能力建設(shè)方面，規(guī)劃明確提及支持mRNA疫苗等新產(chǎn)品的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化。

實際上，國內(nèi)已有6款新冠疫苗獲批上市，全國總接種超32億劑次。但是，仍未有任何一款新冠mRNA疫苗獲批。

在新冠毒株不斷變異、序貫接種概念已普及的背景下，mRNA疫苗成為市場的新期待，很多公司已經(jīng)摩拳擦掌。復(fù)星、沃森籌備已久；今年4月3日，石藥集團也發(fā)布公告：公司在研的mRNA疫苗“SYS6006”獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)可開啟臨床研究；次日，康希諾公布其mRNA疫苗獲得臨床試驗批件。

健識局獲悉，復(fù)星、沃森和艾美疫苗的mRNA疫苗目前都處于II期或Ⅲ期臨床，距離上市“終點撞線”已然不遠。

國內(nèi)新冠ｍRNA疫苗研發(fā)概況 圖源：國金證券

那么，1毫克4000塊錢的質(zhì)粒能在中國大賺一筆嗎？

實際上，生產(chǎn)mRNA疫苗所需質(zhì)粒的用量并不算大。

輝瑞曾透露，“一小瓶”質(zhì)粒，就能最終產(chǎn)出5000萬劑mRNA疫苗。當(dāng)然，這“一小瓶”指的是已經(jīng)加載好病毒DNA的質(zhì)粒。

2020年11月，一家生產(chǎn)質(zhì)粒的美國生物醫(yī)藥企業(yè)Touchlight Genetics的CEO強尼·奧爾森曾撰文指出：生產(chǎn)10億劑mRNA疫苗可能需要1公斤質(zhì)粒。這一說法與輝瑞的數(shù)據(jù)一致：

5000萬劑可能需要50克質(zhì)粒，正好“一小瓶”。

按照金斯瑞的報價，1毫克質(zhì)粒賣4000元，那么，每生產(chǎn)1劑mRNA疫苗，就需要4元來購買質(zhì)粒。

據(jù)金斯瑞2021年年報，其生物制劑研發(fā)板塊的營收自去年的4040萬美元漲至8140萬美元，漲幅達101.5%。金斯瑞承認，業(yè)績翻倍得益于基因及細胞療法市場（包括mRNA相關(guān)應(yīng)用）的蓬勃發(fā)展。

已經(jīng)嘗到翻倍的甜頭，金斯瑞沒打算收手。去年底，金斯瑞宣布其江蘇鎮(zhèn)江的質(zhì)粒商業(yè)化GMP生產(chǎn)車間正式投產(chǎn)。這是國內(nèi)最大的質(zhì)粒生產(chǎn)車間，占地6400平方米。在年報中，金斯瑞還明確將繼續(xù)投資擴大GMP質(zhì)粒產(chǎn)能。

質(zhì)粒的前景，代工行業(yè)最為清楚。目前來看，質(zhì)粒被mRNA疫苗帶火，但在細胞與基因治療常用的載體AAV和慢病毒的生產(chǎn)中，質(zhì)粒也是起始材料。

藥明康德也不想錯過商機。據(jù)藥明康德2021年年報，其子公司藥明生基建于上海臨港，占地15300平方米的研發(fā)生產(chǎn)基地已投入運營，可向外提供菌種建庫、研究級質(zhì)粒等服務(wù)。

4月1日，凱萊英發(fā)布最新的投資者關(guān)系活動記錄表，表示公司自2021年便開始了質(zhì)粒業(yè)務(wù)的能力建設(shè)，預(yù)計今年6月能滿足IND批次的GMP生產(chǎn)平臺可以投入使用，未來也可能會采用外部收購等方式加快布局。

除此之外，和元生物、派真生物、豐暉生物、維真生物等，均在布局質(zhì)粒供應(yīng)。

頭部行為意味著掘金方向。目前，國內(nèi)質(zhì)粒工藝生產(chǎn)技術(shù)成熟度不高，新玩家的競爭余地尚在。廣發(fā)證券表示，使用高拷貝數(shù)質(zhì)粒、采用優(yōu)化的發(fā)酵工藝可獲得約1-2g/L的質(zhì)粒，但目前行業(yè)內(nèi)絕大部分生產(chǎn)商的水平是不到0.5g/L，工藝優(yōu)化的空間還非常廣闊。

國內(nèi)mRNA疫苗一旦實現(xiàn)0的突破，搶先做好工藝優(yōu)化的質(zhì)粒供應(yīng)商，會最早賺到真金白銀。