一、人乳頭瘤病毒感染概述人乳頭瘤病毒（HPV）感染是常見的女性下生殖道感染，屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鱗狀上皮的基底層細胞以及位于宮頸轉化區(qū)的化生細胞，直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發(fā)現(xiàn)，HPV病毒有1

一、人乳頭瘤病毒感染概述

人乳頭瘤病毒（HPV）感染是常見的女性下生殖道感染，屬于性傳播感染。HPV病毒是小DNA病毒，主要侵犯鱗狀上皮的基底層細胞以及位于宮頸轉化區(qū)的化生細胞，直接的皮膚-皮膚接觸是最常見的傳播途徑。目前發(fā)現(xiàn)，HPV病毒有100多個型別，其中40個以上的型別與生殖道感染有關。

根據(jù)其引起宮頸癌的可能性，2012年國際癌癥研究機構（IARC）將其分為高危型、疑似高危型和低危型。

前兩者與宮頸癌及高級別外陰、陰道、宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（SIL）相關，后者與生殖器疣及低級別外陰、陰道、宮頸SIL相關。

常見的高危型有：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59共12個型別；疑似高危型有：26、53、66、67、68、70、73、82共8個型別；低危型有：6、11、40、42、43、44、54、61、72、81、89共11個型別。

下生殖道HPV感染比較常見，國外報道普通人群感染率約10%。中國關于高危型HPV的人群感染率及型別分布的報道存在差異，尚缺乏多中心大樣本的研究。

HPV感染后，機體產(chǎn)生的免疫機制可清除HPV，故絕大多數(shù)生殖道HPV感染是一過性的且無臨床癥狀；約90%的HPV感染在2年內(nèi)消退。

其消退時間主要由HPV型別決定，低危型HPV需要5~6個月，高危型HPV需要8~24個月；只有極少數(shù)HPV感染者發(fā)生臨床可見的下生殖道尖銳濕疣、鱗狀上皮內(nèi)病變和癌等。

二、HPV檢測方法

目前臨床應用廣泛的HPV檢測方法主要為病毒基因組的DNA檢測，該檢測方法很多，主要分為HPV分型檢測及不分型檢測。目前，也有HPV不分型基礎上的部分分型檢測，主要檢測12個高危型及2個疑似高危型66和68，其中16、18型為分型檢測，而其他為不分型檢測。

分型檢測的優(yōu)點是可以鑒定感染的HPV具體型別，可以鑒定多型別的混合感染。分型檢測在臨床上可用于判斷是否為同一型別HPV的持續(xù)感染或再感染。

不分型的HPV檢測可以鑒定是否為高危型HPV的感染，而不能鑒定具體的型別，臨床上可以用于宮頸SIL及宮頸癌的篩查，不能判斷某HPV型別的持續(xù)感染或再感染。

其他的HPV檢測方法有細胞學檢查挖空細胞、免疫組化檢測HPV抗原、HPV抗體檢測，但由于敏感性低、特異性差而臨床較少應用。

目前高危型HPVmRNA檢測技術尤其是E6和E7mRNA的檢測以及HPVDNA的定量檢測技術已經(jīng)出現(xiàn)，其臨床意義有待進一步研究。

三、HPV檢測的臨床應用

3.1 高危型HPV檢測用于宮頸癌篩查

目前高危型HPV檢測已成為宮頸癌篩查的主要方法之一，常用的3種方法即細胞學與HPV的聯(lián)合篩查，細胞學篩查以及HPV單獨篩查。

3.1.1 HPV及細胞學聯(lián)合檢測進行宮頸癌篩查

聯(lián)合篩查的起始年齡為30歲，終止年齡為65歲。對于65歲及以上女性，如過去20年沒有宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）2及以上病史，同時已充分接受篩查且結果陰性，則停止篩查。聯(lián)合篩查可使用分型及不分型的HPV檢測方法。

（1）聯(lián)合篩查結果均陰性：則每5年聯(lián)合篩查1次。

（2）HPV陽性且細胞學為非典型鱗狀細胞（ASC-US）：直接行陰道鏡檢查。

（3）HPV陽性且細胞學陰性：則12個月時重新聯(lián)合篩查，或者進行HPV16和18的分型檢測，若HPV16或18陽性，應行陰道鏡檢查，若HPV16和18陰性，則12個月時聯(lián)合篩查。

（4）HPV陰性、細胞學檢查為ASC-US：每3年進行1次聯(lián)合篩查。另外細胞學為宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、宮頸高度鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）以及鱗狀上皮細胞癌女性，無論HPV結果如何，均直接行陰道鏡檢查。

3.1.2 HPV檢測在細胞學結果為未明確診斷意義的ASC-US分流中的作用

目前，國內(nèi)多數(shù)地區(qū)仍將細胞學作為宮頸癌的主要初篩方案，細胞學篩查的起始年齡為21歲，終止年齡為65歲。

對于細胞學為LSIL及HSIL的女性建議直接陰道鏡檢查；對于25歲及以上女性的ASC-US可采用HPV檢測進行分流或者重復細胞學檢測。

由于細胞學的敏感性較差，可能存在宮頸管或轉化區(qū)細胞取材不足，也影響細胞學的敏感性。因此，首選HPV分流，可使用分型及不分型的HPV檢測方法。若高危型HPV檢測陽性，建議行陰道鏡檢查，若高危型HPV檢測陰性，3年時重復聯(lián)合篩查方案。

選擇重復細胞學進行分流時，若1年時重復細胞學檢查結果為陰性，則回歸常規(guī)篩查；若結果為ASC-US及以上，則建議陰道鏡檢查。21～24歲女性ASC-US的處理有所不同，因該年齡段女性HPV感染多為一過性感染，所以首選在12個月時重復細胞學檢查。

3.1.3 高危型HPV檢測在宮頸癌初篩中的應用

隨著大量臨床試驗數(shù)據(jù)的公布，宮頸癌的篩查策略有了新的變化。2008年歐洲生殖道感染和腫瘤研究組織（EUROGIN）推薦將高危型HPV檢測作為歐洲宮頸癌的初篩手段。2015年來自美國婦科腫瘤協(xié)會（SGO）以及美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會（ASCCP）等多個協(xié)會的13位專家提出了宮頸癌篩查的過渡期指南，在這個指南中將高危型HPV初篩作為宮頸癌篩查的替代方案。

高危型HPV用于宮頸癌初篩的起始年齡為25歲，終止年齡為65歲。高危型HPV檢測結果陽性人群的分流管理如下：

（1）行HPV16、18分型檢測，若HPV16或18陽性，直接推薦陰道鏡檢查。

（2）如果其他高危型別檢查陽性，則應用細胞學進行分流，檢測結果為ASC-US及其以上，直接行陰道鏡檢查；如果細胞學檢測結果正常則在12個月時隨訪。高危型HPV檢測結果為陰性的人群再次篩查的間隔時間，目前推薦為3年。

將HPV檢測作為宮頸癌初篩方案的主要優(yōu)點：

（1）與細胞學初篩相比，HPV檢測初篩具有更高的敏感性，對CIN2及其以上病變的診斷有很高的敏感性和較高的特異性。

（2）HPV檢測初篩具有更高的陰性預測值，可有更長的篩查間隔，降低篩查成本。

當然將HPV檢測作為宮頸癌篩查的初篩方案也有其不足，主要是HPV檢測初篩特異性相對不高、陽性預測值較低，導致受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng)傷，陰道鏡檢查率過高、甚至過度治療。

3.2 評估宮頸上皮內(nèi)病變的治療效果及治療后隨訪

宮頸SIL經(jīng)合理規(guī)范的治療后，復發(fā)、持續(xù)和進展為浸潤癌的發(fā)生率仍比正常人高，利用HPV DNA檢測可以協(xié)助判斷病灶是否切除干凈，預測病變進展或術后復發(fā)風險，有效指導患者的術后追蹤。

HPV持續(xù)陽性表示病變殘留或復發(fā)的機會增加，應嚴密隨訪、及早干預；而HPV陰性者可適當延長隨訪間隔。建議應用HPV分型檢測判斷HPV陽性是持續(xù)感染還是再次感染。

3.3 評估HPV疫苗的應用效果

目前，臨床應用的HPV疫苗主要為預防性疫苗，治療性疫苗尚在研發(fā)或臨床試驗中。

預防性疫苗包括四價疫苗（覆蓋的型別為HPV16、18、6、11）和二價疫苗（覆蓋的型別為HPV16、18），兩者都能有效預防由HPV16、18引發(fā)的宮頸癌，且四價疫苗能預防由HPV6、11引發(fā)的生殖器疣。近期，九價疫苗已經(jīng)上市，覆蓋型別為（HPV16、18、31、33、45、52、58、6和11），其效果的評估需要進一步的臨床驗證，但是無論接種了哪種疫苗，后續(xù)的宮頸癌篩查仍十分必要。

HPV檢測可用于疫苗療效的判定及了解有無其它類型HPV感染。建議應用HPV分型檢測。

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