先前我們報道過國內(nèi)上市的3種三代EGFR-TKI療效和不良反應(yīng)，而在全球范圍內(nèi)仍有多種三代EGFR-TKI在進(jìn)行研發(fā)，最近在JTO雜志發(fā)表的一項綜述中，Drs.Nagasaka、ViolaW.Zhu以及肺騰助手合作伙伴Sai-HongIgn

先前我們報道過國內(nèi)上市的3種三代EGFR-TKI療效和不良反應(yīng)，而在全球范圍內(nèi)仍有多種三代EGFR-TKI在進(jìn)行研發(fā)，最近在JTO雜志發(fā)表的一項綜述中，Drs. Nagasaka 、Viola W.Zhu以及肺騰助手合作伙伴 Sai-Hong Ignatius Ou就目前在研的多種三代EGFR-TKI的關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳細(xì)的綜述。

從左至右分別為：Sai-Hong Ignatius Ou、Viola W.Zhu及Drs. Nagasaka 。

圖一 進(jìn)行研發(fā)的三代EGFR-TKI時間線，綠色為獲批上市藥物，包括奧希替尼（全球）、阿美替尼（Almonertinib，中國）、Lazertinib（韓國）、伏美替尼（舊稱Alfutinib，中國）

01積極臨床研發(fā)的三代EGFR-TKI

目前正在積極進(jìn)行臨床研發(fā)的三代EGFR-TKI包括阿美替尼、Lazertinib、伏美替尼、Rezivertinib（上海倍爾達(dá)）、ASK 120067（北京奧賽康）、艾維替尼（Abivertinib杭州艾森醫(yī)藥）。這些積極研發(fā)的三代EGFR-TKI都是在奧希替尼骨架基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾而獲得的藥物，如果把藥物比喻成鑰匙，那這些TKI與奧希替尼的鑰匙齒部分，即與鎖頭結(jié)合（靶點(diǎn)）的部分基本是一樣的，差異在鑰匙的其他部分，這些部分的差異可能導(dǎo)致藥物代謝，中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性方面存在差異。

從現(xiàn)有I/II期臨床數(shù)據(jù)看，這些積極研發(fā)的三代EGFR-TKI治療T790M陽性患者的療效總體與奧希替尼差異不大，客觀緩解率60%左右，中位無進(jìn)展生存期10個月左右。

顱內(nèi)轉(zhuǎn)移是EGFR陽性非小細(xì)胞肺癌治療中常見的棘手情況。在奧希替尼II期(AURA extension and AURA2)試驗中，奧希替尼顱內(nèi)客觀緩解率 (IC-ORR)為54% (27 / 50;95%CI:39 - 68)。根據(jù)Flura研究，對于具有可測量中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的患者，使用奧希替尼的IC-ORR為91%，使用第一代EGFR-TKIs的IC-ORR為68% (OR?4.6;95% CI: 0.9-34.9, p = 0.066)。使用奧希替尼治療CNS病變患者的CNS 中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為未達(dá)到(95% CI: 16.5-NR)，使用第一代EGFR TKIs治療的CNS mPFS為13.9個月(95% CI: 8.3-NR)(風(fēng)險比[HR]?0.48,95% CI: 0.26-0.86, p?0.014)。

相比之下，從阿美替尼“Apollo”的II期試驗來看，獨(dú)立評審委員會（IRC）評估的IC-ORR為60.9% (14 / 23;在23例可測量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中)，CNS mPFS為10.8個月(95% CI: 5.5-12.6)。

在接受推薦劑量(每日240 mg)Lazertinib治療的24例患者中，IRC評估的IC-ORR為71.4% (5/7;95% CI: 38-100)， mPFS為16.4個月(95% CI: 5.4-16.4)76,77。

伏美替尼的II期臨床試驗(ALSC003)數(shù)據(jù)截止于2019年11月，IRC報告IC-ORR為65.5%(19 / 29)。86例中樞神經(jīng)系統(tǒng)可測量或不可測量轉(zhuǎn)移患者的CNS mPFS為11.0個月(95% CI: 8.3-NR)。

Rezivertinib（BPI 7711）的早期數(shù)據(jù)截止于2019年7月，IRC評估的每日180mg劑量的IC-ORR為32%(25例中的8例)，有幾例部分緩解尚未確認(rèn)。

鑒于與EGFR蛋白共價結(jié)合的相似模式，預(yù)計C797S將是目前所有正在開發(fā)的第三代EGFR-TKIs的主要耐藥機(jī)制之一。事實上，C797S已經(jīng)被證明是對阿美替尼， Lazertinib，和艾維替尼的耐藥性機(jī)制。

02不再研發(fā)的三代EGFR-TKI

Rociletinib(CO-1686) ：在FDA進(jìn)行NDA數(shù)據(jù)審查時發(fā)現(xiàn)存在以下問題：臨床療效低于奧希替尼，初始劑量缺乏清楚界定（500，626，700 BID），3級以上高血糖癥（其代謝產(chǎn)物抑制了IGF-1R）發(fā)生率34%，QT間期延長發(fā)生率11%，F(xiàn)DA推遲了其加速審評的申請，并要求在完成二線隨機(jī)對照臨床研究tiger-3之后重新進(jìn)行申請。該實驗藥物最終終止了，包括一線隨機(jī)對照等在內(nèi)的一系列臨床開發(fā)。

Olmutinnib（HM61713/BI1482694）：2016年5月13日在韓國獲批用于EGFR-T790M陽性的非小細(xì)胞肺癌，其獲批依據(jù)是一項I/II期的臨床研究。同年9月韓國食品藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布了一項安全性報告通報了2例中毒性表皮壞死松解/Stevens-Johnson綜合征，其中1例是致命的，另1例是非致命的。同日其二期臨床研究被暫停。2018年4月13日韓美宣布終止這一藥物的臨床開發(fā)。

Naquotinib(ASP8273)：安斯泰來并沒有遵循Fast track indication 開發(fā)路徑選擇二線治療單臂研究進(jìn)行臨床注冊，而是直接在2016年2月開展了一項在一線非小細(xì)胞肺癌中對比該實驗藥物與一代 EGFR-TKI吉非替尼或厄羅替尼的III期頭對頭臨床研究(SOLAR, NCT02588261)。2017年5月，由于沒有通過安全性和有效性的獨(dú)立評審分析，SOLAR 以及實驗藥物的全部臨床開發(fā)隨即終止。對比一代參照藥物，該實驗藥物在研究中出現(xiàn)了超過20.4%的三級以上低鈉血癥以及更高頻率的三級以上腹瀉。

03處于研發(fā)早期階段的三代EGFR-TKI

Olafertinib（CK-101 / RK518）：為蘇州潤新生物開發(fā)，臨床前數(shù)據(jù)如下：抗EGFR L858R / T790M GI 50（5 nM；NCI-H1975），抗EGFR del19（10 nM，HCC827）和抗野生型EGFR（689 nM，A431）。I期臨床試驗于2016年9月開始（NCT02926768）。II期臨床研究推薦劑量似乎是每天兩次，每次400 mg，首次數(shù)據(jù)披露時有19例患者在納入了劑量擴(kuò)展組。在未接受過治療的EGFR 陽性非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率為75％（6/8）。

克耐替尼（Keynatinib） ：為江蘇邁度開發(fā)，I期臨床試驗（CTR20180977）已完成應(yīng)計，并且確定II期臨床研究推薦劑量為每天兩次，每次20 mg。2020年5月注冊了一項2a期臨床試驗，旨在研究克耐替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者中的臨床活性，目標(biāo)是在中國的四個臨床地點(diǎn)招募10至30名患者（CTR20200640）。

04我們需要更多的三代EGFR-TKI嗎？

目前奧希替尼主導(dǎo)了全球EGFR突變非小細(xì)胞肺癌的治療，雖然許多由大型跨國制藥企業(yè)主導(dǎo)的第三代EGFR-TKIs的開發(fā)已經(jīng)終止，但在東亞的中國、韓國依然有多家制藥企業(yè)投入開發(fā)，競爭非常激烈，我們需要這么多第三代EGFR-TKI嗎？答案是需要，奧希替尼在費(fèi)用、不良反應(yīng)以及療效方面依然是不是完美，仍有新藥的需求空間。

降低費(fèi)用，靶向治療日益增長的“經(jīng)濟(jì)毒性financial toxicity”引發(fā)了人們對只有一種有效治療藥物時價格壟斷的擔(dān)憂。這在亞洲尤為重要，因為亞洲有40%到50%的肺腺癌存在EGFR突變，發(fā)病率從新加坡的40%到越南的64%不等。 事實上，來自美國、加拿大、中國、西班牙、荷蘭、巴西和新加坡的研究都表明，以目前的價格，奧希替尼作為EGFR陽性 非小細(xì)胞肺癌的一線治療并不符合最佳的成本獲益比。然而，而用在序貫治療時，是具有成本效益的。因此，開發(fā)另一種同樣有效的第三代EGFR-TKI對患者應(yīng)該是有益的。EQRx 公司（一家專門開發(fā)銷售低價同質(zhì)藥物的美國公司）通過獲得阿美替尼 （浙江豪森）在中國以外的商業(yè)權(quán)利以期用相對現(xiàn)有奧希替尼更低廉的價格來解決三代EGFR-TKI一線治療的“經(jīng)濟(jì)毒性”。

改進(jìn)毒性譜，目前學(xué)術(shù)界一致認(rèn)為，與第一代或第二代EGFR-TKIs相比，奧希替尼的耐受性要好得多。與奧希替尼結(jié)構(gòu)相似的幾種藥物(伏美替尼、Rezivertinib)有骨髓抑制不良反應(yīng)，主要是白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，這與奧希替尼類似。然而，阿美替尼具有獨(dú)特的CPK（肌酸磷酸激酶）升高不良反應(yīng)，而不是骨髓抑制。Lazertinib有常見的與EGFR野生型抑制相關(guān)的不良反應(yīng)(皮疹、瘙癢)。低鈉血癥是奧希替尼已知的不良反應(yīng)，從說明書來看，所有級別的低鈉血癥發(fā)生率為26%，3級的低鈉血癥發(fā)生率為1.1%。在SOLAR試驗中，Naquotinib一種在結(jié)構(gòu)上與奧希替尼不同的EGFR抑制劑，其3級低鈉血癥的發(fā)生率明顯更高。目前臨床開發(fā)的第三代EGFR -TKIs中沒有一個報道過頻繁的低鈉血癥；因此，結(jié)構(gòu)相似并不意味著副作用相似。

療效改進(jìn)，奧希替尼的療效不足包括對EGFR L858R的療效相對較差(FLAURA研究中EGFR L858R亞組沒有OS顯著差異)，對共突變?nèi)鏣P53療效較差，此外奧希替尼耐藥依然是個難題。目前在研的三代EGFR-TKI治療L858R以及共突變方面能否超越奧希替尼仍缺乏數(shù)據(jù)，而克服C797S則需四代TKI。

目前在研的三代EGFR-TKIs在適應(yīng)癥上與奧希替尼亦步亦趨，除一線治療適應(yīng)癥外，奧希替尼新近獲批的輔助治療適應(yīng)癥也有涉及：阿美替尼正在開展EGFR突變患者的輔助治療的臨床研究(clinicaltrials.gov: NCT04687241)，剛獲批用于EGFR T790m突變非小細(xì)胞肺癌的伏美替尼也宣布開展同類研究。總之有更多三代EGFR-TKIs有助于患者有更多個體化，更廉價的藥物選擇。

附錄：在研三代EGFR-TKIs研究匯總（因表格過長，圖片不清晰，點(diǎn)擊擴(kuò)展鏈接即可查看）

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